研究課題
本申請課題は小胞体ストレスに対するストレス応答系であるUnfolded protein response（UPR）の制御機序の解明からUPRの特にタンパク質分解機構を標的とした腎疾患治療戦略、小胞体ストレスが関連する腎病態の克服に繋げていくことを究極の目的としている。具体的にはタンパク質分解機構のバランス異常という側面から腎臓の病態の本質を理解したい。そのために平成27年度は以下のことを課題に取り組み、いくつかの知見を得ることができた。すでにオートファジー調整因子が小胞体ストレスセンサータンパク質に結合し、制御していることを明らかにしている。平成27年度はオートファジー調整因子が小胞体ストレスセンサータンパク質へ結合するための最短アミノ酸領域の特定、結合を特異的に阻害する手法の確立、腎培養細胞での役割の解析に従事した。その結果、オートファジー調整因子が小胞体ストレスセンサータンパク質のキナーゼドメインへ直接結合することを明らかにしたが、結合を特異的に阻害するための最短アミノ酸領域は特定するまでは至らなかった。そこでオートファジー調整因子の変異体を腎培養細胞へ過剰発現する実験系を構築し、その役割を評価したところ、オートファジー調整因子により調整される小胞体ストレスセンサータンパク質を介したタンパク質分解機構は小胞体ストレスをはじめとする様々な薬剤で誘導される細胞死を緩和するが明らかになった。
2: おおむね順調に進展している
タンパク質間の結合を特異的に制御するために結合に不可欠な最短アミノ酸領域の同定を試みが、特定まで至らなかった。しかし、腎細胞において本申請課題で取り上げているタンパク質分解機構の役割の一端が明らかに出来たため、上記の達成度を提示した。
最終年度は、in vivoでの腎疾患モデルにおけるタンパク質分解機構の役割を検証することを第一義的に行う予定である。
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