脂肪蓄積の分子基盤における脂肪細胞アポトーシス制御機構の解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14J08212
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 黒田 雅士 徳島大学, 大学院栄養生命科学教育部, 特別研究員(DC1)
• 研究期間 (年度): 2014-04-25 – 2017-03-31
• キーワード: 脂肪細胞 / マクロファージ / アポトーシス / 貪食 / 肥満 / 糖尿病 / 慢性炎症

研究実績の概要

肥満マウスの脂肪組織DNAマイクロアレイ解析により、同定したMFG-E8（Milk Fat EGF 8）はアポトーシス細胞表面に表出するホスファチジルセリンに特異的に結合し、マクロファージなどによる死細胞の認識・貪食に促進的に働く。一方、マクロファージと死脂肪細胞により形成される貪食巣（CLS: Crown-Like Structure）は肥満脂肪組織で増加し、慢性炎症との関与が疑われている。我々は肥満脂肪組織中で増加するMFG-E8の死脂肪細胞-マクロファージ間における相互作用における役割と慢性炎症形成への意義について明らかにすることを目的とした。
培養脂肪細胞を用いてMFG-E8の発現誘導条件に付いて検討を行ったところ、脂肪細胞肥大及びアポトーシス誘導によりMFG-E8は顕著に発現増加することを見出した。MFG-E8ノックアウトマウスでは高脂肪食負荷時の体重増加は野生型と比べて変化なかったが、耐糖能の改善を示唆する所見が得られた。この時脂肪組織中の炎症性サイトカインmRNA発現は野生型のそれに比べ抑制されていた。組織に浸潤したマクロファージは機能的に炎症性のM1マクロファージと抗炎症性のM2マクロファージに大別できる。肥満状態では脂肪組織中のM1マクロファージの増加が報告されるが、MFG-E8ノックアウトマウスではこの肥満誘導性のM1マクロファージの増加が抑制されることを見出した。
以上より、MFG-E8は肥満よる慢性炎症の形成に関与しており、MFG-E8を介した死細胞の認識・貪食がマクロファージの炎症性の増悪に重要であると考えられる。
平成28年10月第37回 日本肥満学会にて研究成果の口頭発表を行った。現在論文投稿に向け、準備を進めている。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Endoplasmic reticulum stress in mice increases hepatic expression of genes carrying a premature termination codon via a nutritional status-independent GRP78-dependent mechanism. (2017)
  • 著者名/発表者名: Harada N, Okuyama M, Yoshikatsu A, Yamamoto H, Ishiwata S, Hamada C, Hirose T, Shono M, Kuroda M, Tsutsumi R, Takeo J, Taketani Y, Nakaya I, Sakaue H.
  • 雑誌名: J Cell Biochem 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1002/jcb.26031.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracerebroventricular injection of ghrelin decreases wheel running activity in rats. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyatake Y, Shiuchi T, Mawatari K, Toda S, Taniguchi Y, Futami A, Sato F, Kuroda M, Sebe M, Tsutsumi R, Harada N, Minokoshi Y, Kitamura T, Gotoh K, Ueno M, Nakaya Y, Sakaue H.
  • 雑誌名: Peptide 巻: 87 ページ: 12-19
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2016.11.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA Methylation Suppresses Leptin Gene in 3T3-L1 Adipocytes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuroda M, Tominaga A, Nakagawa K, Nishiguchi M, Sebe M, Miyatake Y, Kitamura T, Tsutsumi R, Harada N, Nakaya Y, Sakaue H.
  • 雑誌名: PLoS ONE. 巻: 11 ページ: e0160532
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0160532
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 肥満病態形成における貪食制御因子MFG-E8の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 黒田雅士、西口実佐、小野山瑠美、宇川菜穂、堤理恵、原田永勝、阪上浩
  • 学会等名: 第37回 日本肥満学会
  • 発表場所: 東京ファッションタウンビル（東京都江東区）
  • 年月日: 2016-10-07 – 2016-10-08
• [学会発表] DNMT１発現抑制による脂肪細胞レプチン発現に対する影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 黒田雅士、西口実佐、中川香澄、堤 理恵、原田永勝、阪上 浩
  • 学会等名: 第89回 日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-04-21 – 2016-04-23