研究課題
本研究では、ポリアミノ酸高分子を用いて、脳を標的とした微小siRNAキャリアの開発を目的として研究を進めている。前年度までの研究において、微小siRNAキャリアの形成にはポリアミノ酸の重合度が重要であり、ポリアミノ酸の重合度とsiRNAの塩基数を厳密にコントロールすることにより、20 nm以下のサイズの微小核酸キャリアを調製できることを明らかにした。小サイズの高分子キャリアは組織浸透性が高いことが知られており、この微小核酸キャリアは高い組織浸透性を有し、標的組織の深部(本研究では脳全体)まで拡散することが期待される。その微小siRNAキャリアが間質の多い膵臓がん(BxPC3)の皮下腫瘍モデルにおいて、腫瘍に選択的に集積し、治療効果を示すことを明らかにしてきた。本年度は、昨年度に安定性および血中滞留性を最適化したキャリアについて、その原因を考察した。安定性が向上しているということは、siRNAとカチオン性ポリマーの結合力が上昇していると考え、結合定数の決定を行った。その結果、新しく合成したポリマーは既存のポリマーに比べて5倍の結合定数を示した。このことが高い血中滞留性に寄与しているものと考えられる。その一方で、高い結合力を有すると標的組織でsiRNAがリリースされない可能性も考えられる。そこで、ヒト膵臓がん皮下移植モデルマウスを用いて、腫瘍組織における遺伝子抑制効果を検証した。生理食塩水、もしくはsiRNAキャリアを投与して標的遺伝子の発現レベルを定量したところ、既存ポリマーは20%の抑制を示したのに対し、新ポリマーは40%の抑制効果を示し、キャリアに搭載したsiRNAが標的組織にて効果を発揮することが示された。これらにより、リガンド搭載が可能なポリマーを用いれば、脳を標的とした長循環微小核酸キャリアの実現可能性を示した。
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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Macromol. Rapid Commun.
巻: 37 ページ: 486-493
10.1002/marc.201500661
