| 研究課題/領域番号 |
14J10961
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| 研究機関 | 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター |
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研究代表者 |
三村 喬生 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 微細構造研究部, 特別研究員(PD)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-25 – 2017-03-31
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| キーワード | 自閉症 / 社会性行動 / 生後発達 / 霊長類モデル / 脳構造イメージング / 自己制御性 |
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| 研究実績の概要 |
本研究は、胎児期におけるバロプロ酸暴露による自閉症モデル小型霊長類顧問・マーモセット(VPA群)を用い家族間の相互的社会性(kinship社会性)の定量と、遺伝子発現の網羅的解析に基づく治療候補薬剤を用いた行動表現系の変化を定量する事を目的とする。研究初年度である平成26年度は、kinship社会性行動の定量評価系の開発、および、治療候補薬剤の選出・注入法の検証を目的とする。
生後0, 2, 3ヶ月齢の定型群およびVPA群の大脳皮質領域をサンプリングし、遺伝子の網羅的発現解析を行った結果、Wntシグナルの減弱が見出された(未発表)。そこで、治療候補薬剤としてInduribin-3'-monoximeおよびThiazolidinedionesを選出した。注入法として、長期持続的注入を低負担で実施するためにmicro infusion pumpの皮下埋め込み手術を採用し、現在予備検討を進めている。また、kinship社会性行動の定量には、複数個体が同一ケージ内で自由行動を行う場面の測定が必要であるため、小型運動センサが有用であると考えられる。このため、心理情報が得やすいヒトを対象とし、センサ情報から心理状態特異的な運動パタンの検出を試み、成功した。
更に、遺伝子発現解析の結果から、新生仔~3ヶ月齢期に顕著な変化が生じている事が示唆されたため、新生仔期の脳構造イメージングおよび、心理行動試験のデザインを行った。平成26年度は、神経線維が未発達で撮像が一般に困難である新生仔のDTIおよびMRIの撮像シークエンスの最適化に成功し、予備的な解析を行った結果、脳梁線維の発達阻害が生じている可能性が示唆された。また、時間遅延課題による自己制御性試験をデザインし、実験機器および実験プロセスの開発を完了した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
初年度である平成26年度は、(1)kinship社会性行動の定量評価系の開発、および、(2)治療候補薬剤の選出・注入法の検証を目的とした。
(1) 社会性行動の定量評価では、複数の個体が同一のケージ内で自由行動する状態を解析の対象とする必要がある。まず手動で1frame/sの解像度でマーモセットの頭部座標を測定しその多変量パタンから社会的相互関係を解析し、その結果を論文としてまとめた。また、画像情報のみからでは個体識別の自動化が困難であることから、小型物理センサ(3軸加速度・3軸角速度)を用いた行動パタンの測定を検討した。心理情報が得やすいヒトを対象とした測定を実施し、物理センサのビックデータから心理状態特異的な行動パタンを検出することに成功した。その結果を学会発表および論文としてまとめた。
(2) 遺伝子発現解析の予備結果から、Wnt系のシグナルが、自閉症モデル群において減弱していることから、治療候補薬剤の選出を行い、低負荷かつ長期の投薬を行うためのmicro infusion pumpの予備試験を開始した。
これら(1)(2)に加え、遺伝子発現解析の傾向から、新生仔期～生後3ヶ月齢期における脳神経繊維の発達において、自閉症様モデル群の中間表現形を定量できる可能性が示唆されたため、放射線医学研究所と共同でMRI, DTIの撮像を試みた。現在までに、一般に神経発達が未熟でシグナルが得難い新生仔のMRIおよびDTIの撮像シークエンスを最適化した。すでに予備解析を行い、脳梁線維の発達が、自閉症において減弱している可能性が示唆されている。さらに、行動表現形として、発達初期の特性に着目した解析として、時間遅延課題を用いた自己制御性試験をデザインし、専用機器および実験手続きの開発を行った。その経緯をまとめ、学会にて発表した。
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| 今後の研究の推進方策 |
平成27年度は、初旬に得られる定型発達群と、中旬に得られる自閉症モデル群を用い、行動表現形の比較検討および、選出された治療候補薬剤の投与による行動表現形の変化を定量する。並行して、昨年度までに検出された新生仔期の脳梁線維の減弱の定量を進める。
・行動表現形の比較検討：画像解析アルゴリズムの開発を進め、個体の識別性能を向上させる。この際、全面を反射防止シートを貼ったアクリル板で行動実験用ケージを作るなどの工夫を行う。並行して、小型物理センサモジュール(MPU-6050)を用い、マーモセットに用いる事ができる貼り付け型デバイスの開発を進めるが、バッテリィの重量を考慮すると、幼若個体に対する適用には課題が大きい。更に、複数個体が同一ケージ中にいるさいの音声の複合的パタンを、確率的トピックモデルなどを用いてモデル化する事で、その場の「ムード」を定量できる可能性がある。この課題は、一部、統計数理研究所と共同で行う。
・薬剤の選出は既に完了しており、定型群においてmicro infusion pumpのテストおよび、副作用の有無の確認を行っている。自閉症モデル群の出産までにはこれらのテストは完了する見込みである。
・脳画像解析について、現在の撮像シークエンスを、脳梁線維の構造を可視化するのに特化させる工夫を行っている。初旬に得られる定型群の新生仔を用いて最終的なシークエンスを確定させる。中旬に、自閉症モデル群の撮像を行い、その差異を定量する。この課題は放射線医学総合研究所と共同で進める。
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