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本研究は、ミトコンドリアダイナミクスに焦点を当てた解析を出発点に、「ミトコンドリアを介したNLRP3インフラマゾーム活性制御機構」の解明を目指して進めてきた。昨年度までに、NLRP3インフラマゾーム活性制御に対するミトコンドリアの寄与度が刺激の種類によって異なる可能性を見出していた。当該年度は、ミトコンドリア分裂因子Drp1やミトコンドリア由来活性酸素種（mtROS）といったミトコンドリア関連因子の役割を刺激ごとにさらに明確にすべく、詳細な解析を実施した。その結果、細胞外ATP刺激がmtROSの産生を誘導し、mtROS並びにミトコンドリア膜電位に依存してインフラマゾームを活性化する一方、ニゲリシン刺激やRNAウイルス感染はmtROSやミトコンドリア膜電位に依存することなくインフラマゾームを活性化することが立証された。また、一部の先行研究では損傷ミトコンドリアの蓄積がNLRP3の活性化に重要と示唆されているが、本研究における解析では、細胞外ATP及びニゲリシン刺激後の損傷ミトコンドリアの蓄積はむしろ活性化したNLRP3により惹起されていた。さらに、ミトコンドリアの分裂は、細胞外ATP刺激後のインフラマゾーム形成をmtROSの抑制を介して負に制御する一方、詳細な分子機構は未解明なものの、ニゲリシン刺激後のインフラマゾーム形成を正に制御することが示唆された。ミトコンドリアダイナミクスに着目して開始した本研究は、「NLRP3インフラマゾーム活性制御機構におけるミトコンドリアの役割が刺激の性質により異なる」ことを明確に示し、ミトコンドリアの重要性が既成事実化されつつある当該分野に一石を投じるとともに、その発展に貢献するものと考えられる。
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