ポリコーム群遺伝子Ｅｚｈ２の造血腫瘍発症におけるメカニズム解析

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 14J40024
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 望月 牧子 千葉大学, 大学院医学研究院, 特別研究員(RPD)
• 研究期間 (年度): 2014-04-25 – 2017-03-31
• キーワード: ポリコーム群遺伝子 / 造血器腫瘍 / 骨髄異型性症候群

研究実績の概要

Cre-ERT;Ezh2fl/flマウスの骨髄を移植し、その後タモキシフェンを投与してEzh2を欠失させたレシピエントマウスの末梢血、骨髄、脾臓の細胞を経時的に観察した。Ezh2を欠失すると白血球数が減少し、血小板数が増加すること、また末梢血中に過分葉な好中球や巨大巨核球などの異形成血球が再現を持って確認され、長期に9ヶ月以上経過すると抹消血、骨髄、脾臓においてもコントロールマウスに比較してバリエーションが出てくることが確認された。これらの病態を骨髄異形成症候群(MDS)、増殖を伴った骨髄異形成症候群(MDS/MPN)、血小板上昇を伴った骨髄異形成症候群(MDS/MPN_TC)と診断し、それぞれMDS17%、MDS/MPN46%、MDS/MPN_TC26%で発症してくることを確認し、造血特異的Ezh2欠損マウスはほぼ全ての個体が骨髄球性腫瘍を発症することが明らかになった。
つぎに病気になった個体の骨髄を用いて2次移植を行い、MDSの幹細胞性を確認した。2次移植後、短期間では抹消血のキメリズムが低いものもあったが、最終的には8割9割になり、コントロールマウスに比較して有意に生存期間が短縮した。そして、その病態を解析するとMDSのみでなく、リンバ性白血病も発病している事が明らかになった。また、造血特異的Ezh2欠損マウスは経時的にCD5+のB-1a B細胞が増加してくることを明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ペースを落とす事なく研究に打ち込み、その成果を論文にまとめて投稿することができました。

今後の研究の推進方策

引き続き論文掲載を目指してリバイス実験に注力してゆきたい。

研究成果

• [雑誌論文] Ezh2 loss promotes development of myelodysplastic syndrome but attenuates its predisposition to leukaemic transformation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sashida G, Harada H, Matsui H, Oshima M, Yui M, Harada Y, Tanaka S, Mochizuki-Kashio M, Wang C, Saraya A, Muto T, Hayashi Y, Suzuki K, Nakajima H, Inaba T, Koseki H, Huang G, Kitamura T, Iwama A.
  • 雑誌名: Nature Communication 巻: 5 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1038
• [雑誌論文] Histone acetylation mediated by Brd1 is crucial for Cd8 gene activation during early thymocyte development. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mishima Y, Wang C, Miyagi S, Saraya A, Hosokawa H, Mochizuki-Kashio M, Nakajima-Takagi Y, Koide S, Negishi M, Sashida G, Naito T, Ishikura T, Onodera A, Nakayama T, Tenen DG, Yamaguchi N, Koseki H, Taniuchi I, Iwama A.
  • 雑誌名: Nature Communication 巻: 5 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1038
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Ezh2 loss in hematopoietic stem cells predisposes mice to develop heterogeneous hematological (2015)
  • 著者名/発表者名: Makiko Mochizuki-Kashio, Changshan Wang, Goro Sashida, Motohiko Oshima, Takahisa Tomioka, Atsushi Iwama
  • 学会等名: THE 13TH INTERNATIONAL SYMPOSIUM ON MYELODYSPLASTIC SYNDROMES
  • 発表場所: Washington, D.C. (U.S.A.)
  • 年月日: 2015-04-29 – 2015-05-02