革新的不斉触媒の最適化と新たな展開

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15002003
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 柴崎 正勝 東京大学, 大学院薬学研究科, 教授 (30112767)
• 研究分担者: 金井 求 東京大学, 大学院薬学研究科, 助教授 (20243264) ; 松永 茂樹 東京大学, 大学院薬学研究科, 助手 (50334339) ; 熊谷 直哉 東京大学, 大学院薬学研究科, 助手 (40431887) ; 五月女 宜裕 東京大学, 大学院薬学研究科, 助手 (50431888)
• キーワード: 不斉触媒 / 不斉合成 / 医薬品合成 / 多点制御 / 4置換炭素 / 希土類 / 段階反応 / アルドール反応

研究概要

Lewis酸-Lewis塩基型の不斉配位子のさらなるチューニングに向けてLewis塩基部位の配置を緻密に設計した配位子を新たに合成した。この新規不斉配位子によりアジリジン開環反応による非対称化反応の大幅な改良に成功した。これまでの研究成果の医薬合成への応用として、触媒的不斉シアノ化反応を活用し、抗腫瘍剤ラクタシスチンの合成、ホストリエシンの各種類縁体の合成を達成した。抗アルツハイマー薬ガルスベリンの合成のさらなる効率化、特に触媒的不斉合成への展開について検討を進めた。ガルスベリンの合成で得た知見を基盤に抗うつ薬ヒペルホリンの合成を開始した。銅-キラルボスフィン系触媒によるアルケニル化、フェニル化反応のさらなる改良と実用化に向けた検討を行い、アルケニルボラン試薬を使用する系への展開に成功した。N-アシルピロールをエステル等価求核剤とする直接的触媒的不斉マンニッヒ型反応を用いた医薬合成を行った。また、N-アシルピロールを基質としたマンニッヒ型反応は反応速度、基質の一般性にやや問題点を残すため、その改良にも取り組み、新たな高活性化エステル等価体の開発に成功した。触媒的不斉エポキシ化反応においては新規ビフェニルジオール型の配位子のさらなる有効性の探索を行い、不飽和ホスフィンオキシドのエポキシ化反応へと適用した。新たな多点認識型触媒として、ハフニウムあるいはビスマスなどの金属を活用した反応の開発に成功した。また、インジウム-アミン塩基型の多機能不斉触媒に関してもさらなる適用範囲の拡大を目指して、炭素-炭素二重結合あるいは三重結合の活性化を基盤とした反応の開発を行い、特に求核剤の適用範囲の拡大に成功した。ワンポット多段階反応の医薬合成への応用として、抗腫瘍活性の期待されているシリンドリシンCの触媒的不斉合成を達した。触媒のチューニングによる不斉収率の向上も達成した。効率的な抗インフルエンザ治療薬タミフルの大量合成法の開発に有効な環状エノンに対するシアノ基の新規触媒的不斉共役付加反応の開発の検討を開始した。

研究成果

• [雑誌論文] Catalytic Asymmetric Epoxidation of α,β -Unsaturated Esters with Chiral Yttrium-Biaryldiol Complexes (2007)
  • 著者名/発表者名: Kakei, H., Tsuji, R., Ohshima, T., Morimoto, H., Matsunaga, S., Shibasaki, M.
  • 雑誌名: Chem. Asian J. 2 ページ: 257-264
• [雑誌論文] Second Generation Catalytic Asymmetric Synthesis of Tamiflu : Allylic Substitution Route (2007)
  • 著者名/発表者名: Mita, T., Fukuda, N., Roca, F.X., Kanai, M., Shibasaki, M.
  • 雑誌名: Org. Lett. 9 ページ: 259-262
• [雑誌論文] Bismuth- and Hafnium-catalyzed Hydroamination of Vinyl Arenes with Sulfonamides, Carbamates, and Carboxamides (2007)
  • 著者名/発表者名: Qin, H., Yamagiwa, N., Matsunaga, S., Shibasaki, M.
  • 雑誌名: Chem. Asian J. 2 ページ: 150-154
• [雑誌論文] Mixed La-Li Heterobimetallic Complexes for Tertiary Nitroaldol Resolution (2007)
  • 著者名/発表者名: Qin, H., Yamagiwa, N., Matsunaga, S., Shibasaki, M.
  • 雑誌名: Angew. Chem. Int. Ed. 46 ページ: 409-413
• [雑誌論文] Catalytic Enantioselective Mannich-type Reactions of Ketoimines (2007)
  • 著者名/発表者名: Suto, Y., Kanai, M., Shibasaki, M.
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc. 129 ページ: 500-501
• [雑誌論文] Ligand Accelerated Indium(III)-Catalyzed Asymmetric Alkynylation of Aldehydes with 2-Methyl-3-butyn-2-o1 as an Ethyne Equivalent Donor (2007)
  • 著者名/発表者名: Harada, S., Takita, R., Ohshima, T., Matsunaga, S., Shibasaki, M.
  • 雑誌名: Chem. Commun. ページ: 948-950
• [雑誌論文] Trichloromethyl Ketones as Synthetically Versatile Donors : Application in Direct Catalytic Mannich-type Reactions and Stereoselective Synthesis of Azetidines (2006)
  • 著者名/発表者名: H.Morimoto, S.H.Wiedemann, A.Yamaguchi, S.Harada, Z.Chen, S.Matsunaga, M.Shibasaki
  • 雑誌名: Angew. Chem. Int. Ed. 45 ページ: 3146-3150
• [雑誌論文] Catalytic Asymmetric Total Synthesis of (+)-Lactacystin (2006)
  • 著者名/発表者名: Fukuda, N., Sasaki, K., Sastry, T.V.R.S., Kanai, M., Shibasaki, M.
  • 雑誌名: J. Org. Chem. 71 ページ: 1220-1225
• [雑誌論文] De Novo Synthesis of Tamiflu via a Catalytic Asymmetric Ring-Opening of meso-Aziridines with TMSN (2006)
  • 著者名/発表者名: Fukuta, Y., Mita, T., Fukuda, N., Kanai, M., Shibasaki, M.
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc. 128 ページ: 6312-6313
• [雑誌論文] Mixed La-Li Heterobimetallic Complexes for Tertiary Nitroaldol Resolution (2006)
  • 著者名/発表者名: S.Tosaki, K.Hara, V.Gnanadesikan, H.Morimoto, S.Harada, M.Sugita, N.Yamagiwa, S.Matsunaga, M.Shibasaki
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc. 128 ページ: 11776-11777
• [雑誌論文] Bismuth-Catalyzed Intermolecular Hydroamination of 1,3-Dienes with Carbamates, Sulfonamides, and Carboxamides (2006)
  • 著者名/発表者名: H.Qin, N.Yamagiwa, S.Matsunaga, M.Shibasaki
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc. 128 ページ: 1611-1614
• [雑誌論文] Assembly State of Catalytic Modules as Chiral Switches in Asymmetric Strecker Amino Acid Synthesis (2006)
  • 著者名/発表者名: Kato, N., Mita, T., Kanai, M., Therrien, B., Kawano, M., Yamaguchi, K., Danjo, H., Sei, Y., Sato, A., Furusho, S., Shibasaki, M.
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc. 128 ページ: 6768-6769
• [雑誌論文] Catalytic Enantioselective Aldol Reaction to Ketones (2006)
  • 著者名/発表者名: Oisaki, K., Zhao, D., Kanai, M., Shibasaki, M.
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc. 128 ページ: 7164-7165
• [雑誌論文] Catalytic Enantioselective Allylation of Ketoimines (2006)
  • 著者名/発表者名: Wada, R., Shibuguchi, T., Makino, S., Oisaki, K., Kanai, M., Shibasaki, M.
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc. 128 ページ: 7687-7691
• [雑誌論文] Short Synthesis of (+)-Cylindricine C by Using a Catalytic Asymmetric Michael Reaction with a Two-Center Organocatalyst (2006)
  • 著者名/発表者名: Shibuguchi, T., Mihara, H., Kuramochi, A., Sakuraba, S., Ohshima, T., Shibasaki, M.
  • 雑誌名: Angew. Chem. Int. Ed. 45 ページ: 4635-4637
• [雑誌論文] Nucleophilic Activation of Alkenyl and Aryl Boronates by a Chiral Cu^1F Complex : Catalytic Enantioselective Allkenylation and Arylation of Aldehydes (2006)
  • 著者名/発表者名: Tomita, D., Kanai, M., Shibasaki, M.
  • 雑誌名: Chem. Asian J. 1 ページ: 161-166
• [雑誌論文] Dramatic Ligand Effect in Catalytic Asymmetric Reductive Aldol Reaction of Allenic Esters to Ketones (2006)
  • 著者名/発表者名: Zhao, D., Oisaki, K., Kanai, M., Shibasaki, M.
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc. 128 ページ: 14440-14441
• [雑誌論文] Key Role of the Lewis Base Position in Asymmetric Bifunctional Catalysis : Design and Evaluation of a New Ligand for Chiral Polymetallic Catalysts (2006)
  • 著者名/発表者名: Fujimori, I,., Mita, T., Maki, K., Shiro, M., Sato, A., Furusho, S., Kanai, M., Shibasaki, M.
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc. 128 ページ: 16438-16439
• [産業財産権] β-アミノエステルの製造方法 (2007)
  • 発明者名: 柴崎正勝, 金井求, 須藤豊
  • 権利者名: 東大総長
  • 産業財産権番号: 特願2007-005306
  • 出願年月日: 2007-01-15
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] 環状ウレタン化合物及びそ製造方法 (2006)
  • 発明者名: 柴崎正勝, 金井求, 山次健三, 上條真
  • 権利者名: 東京大学総長
  • 産業財産権番号: 特願2006-235423
  • 出願年月日: 2006-08-31