脂質メデイエーターと脂質メタボロームの総合的研究

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15002004
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 清水 孝雄 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (80127092)
• 研究分担者: 田口 良 東京大学, 大学院・医学系研究科, 寄附講座教員(客員教授) (20080210) ; 北 芳博 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (20401028) ; 奥野 利明 東京大学, 大学院・医学系研究科, 寄附講座教員(助手相当) (60361466) ; 高橋 利枝 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (80236299)
• キーワード: 脂質メディエーター / ロイトコイエン / 血小板活性化因子 / ホスホリパーゼA2 / Gタンパク共役型受容体 / 遺伝子欠損マウス / メタボローム / 質量分析計

研究概要

1)細胞質型ホスホリパーゼA2α(cPLA2α)欠損マウスについては詳細な解析が進み、アレルギー性脳髄膜炎や自己免疫性糖尿病などの病態発症に重要な役割を果たすことが明らかとなった。欠損マウスの解の過程で、新規の酵素4つを新たに発見し、その性質について報告した。脂質メディエーター受容体欠損マウスでは既に樹立しているPAF受容体欠損マウス、ロイコトリエンB4第一受容体(BLT1)欠損マウスの解析を進め、アレルギー性脳脊髄膜炎、樹状細胞の遊走、気道過敏性と気道リモデリングの形成などに関わる新たな知見を得た。これらの表現形の中には予想外のものもあり、脂質メディエーターの新しい機能を見いだしたものと考えられる。ロイコトリエンB4第二受容体、システイニルロイコトリエン受容体、リゾホファチジン酸第四受容体などの欠損マウスは作製に成功した。
2)脂質リガンドを持つと思われるオーファン受容体のリガンド探索に向けていくつかの新しい戦略を構した。第一はゲノムデータベースの活用やホモロジー検索より、約25種類のオーファン受容体を選択し、定的発現株を樹立した。受購入可能なもの以外は臓器や細胞の抽出物を材料に天然脂質の精製と同定を行った。この様な戦略で、この2年間で新たに4種の新規脂質メディエーター受容体を同定したこのうち、AG8,G2Aはプロトンにも反応する受容体で、生体内が酸性条件(acidosis)になると活性化される可能性も唆した。
3)脂質メタボロームの研究
脂質メディエーターを系統的網羅的に定量するプロジェクトでは、プロスタグランディン、ロイコトリエン関連代謝物のうち主要な14分子を同時にかつ短時間(10分以内)、高感度(検出感度1pg程度)で定量する系を樹立した。日、欧、米の三極による国際的協力体制を進める目的で互換性のあるデータベース作製のための委員会がドイツ、アメリカで開催され、脂質分子の同定番号(ID)の統一化が合意された。

研究成果

• [雑誌論文] Identification and characterization of a novel member of murine semaphorin family. (2005)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi, M., Masuda, T., Fukaya, M., Kataoka, H., Mishina, M., Yaginuma, H., Watanabe, M., Shimizu, T.
  • 雑誌名: Genes to Cells 10 ページ: 785-792
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Recruitment of katanin p60 by phosphorylated NDEL1, a LIS1 interacting protein, is essential for mitotic cell division and neuronal migration. (2005)
  • 著者名/発表者名: Toyo-oka, K., Sasaki, S., Yano, Y., Mori, D., Kobayashi, T., Toyoshima, Y.Y., Tokuoka, S.M., Ishii, S., Shimizu, T., Muramatsu, M., Hiraiwa, N., Yoshiki, A., Wynshaw-Boris, A., Hirotsune, S.
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 14 ページ: 3113-3128
• [雑誌論文] Protective role for cytosolic phospholipase A2alpha in autoimmune diabetes of mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Oikawa, Y., Yamato, E., Tashiro, F., Yamamoto, M., Uozumi, N., Shimada, A., Shimizu, T., Miyazaki, J.
  • 雑誌名: FEBS Letter. 579 ページ: 3975-3978
• [雑誌論文] Cytosolic phospholipase A2a-deficient mice are resistant to experimental autoimmune encephalomyelitis (2005)
  • 著者名/発表者名: Marusic, S., Leach, M.W., Pelker, J.W., Azoitei, M.L., Uozumi, N., Cui, J., DeClercq, C.M., Shen, M.W.H., Miyashiro, J.S., Carito, B.A., Thakker, P., Simmons, D.L., Leonard, J.P., Shimizu, T., Clark, J.D.
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 202 ページ: 841-851
• [雑誌論文] Dual phase regulation of experimental allergic encephalomyelitis by platelet-activating factor (2005)
  • 著者名/発表者名: Kihara, Y., Ishii, S., Kita, Y., Toda, A., Shimada, A., Shimizu, T.
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 202 ページ: 853-863
• [雑誌論文] Leukotriene B4 receptor and the function of its helix 8 (2005)
  • 著者名/発表者名: Okuno, T., Yokomizo, T., Hori, T., Miyano, M., Shimizu, T.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 280 ページ: 32049-32052
• [雑誌論文] Absence of leukotriene B4 receptor 1 confers resistance to airway hyperresponsiveness and Th2 type immune responses (2005)
  • 著者名/発表者名: Terawaki, K., Yokomizo, T., Nagase, T., Toda, A., Taniguchi, M., Hashizume, K., Yagi, T., Shimizu, T.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 175 ページ: 4217-7225
• [雑誌論文] Staphylococcal lipoteichoic acid inhibits delayed-type hypersensitivity reactions via the platelet-activating factor receptor. (2005)
  • 著者名/発表者名: Zhang, Q., Mousdicas, N., Yi, Q., Al-Hassani, M., Billings, S.D., Perkins, S.M., Howard, K.M., Ishii, S., Shimizu, T., Travers, J.B.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 115 ページ: 2855-2861
• [雑誌論文] Synthesis of 2-, 4- and 5-(2-alkylcarbamoyl-1-methylvinyl)-7-alkyloxybenzo[b]furans and their leukotriene B(4) receptor antagonistic activity. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ando, K., Tsuji, E., Ando, Y., Kunitomo, J., Kobayashi, R., Yokomizo, T., Shimizu, T., Yamashita, M., Ohta, S., Nabe, T., Kohno, S., Ohishi, Y.
  • 雑誌名: Organic Biomolecular Chemistry 3 ページ: 2129-2139
• [雑誌論文] A comprehensive classification system for lipids. (2005)
  • 著者名/発表者名: Fahy, E., Subramaniam, S., Brown, A., Glass, C.K., Merrill, A.H.Jr., Murphy, R.C., Raetz, E.R.H., Russell, D.W., Seyama, Y., Shaw, W., Shimizu, T., Spener, F., van Meer, G., VanNieuwenhze, M.S., Stephen H., White, S.H., Witztum, J.L., Dennis, E.A.
  • 雑誌名: Journal of Lipid Research 46 ページ: 839-862
• [雑誌論文] Group X secretory phospholipase A2 can induce arachidonic acid release and eicosanoid production without activation of cytosolic, phospholipase A2. (2005)
  • 著者名/発表者名: Saiga, A., Uozumi, N., Ono, T., Seno, K., Ishimoto, Y., Arita, H., Shimizu, T., Hanasaki, K.
  • 雑誌名: Prostaglandins and Other Lipid Mediators 46 ページ: 839-862
• [雑誌論文] Priming effect of lipopolysaccharide on acetylCoA lysoPAF acetyltransferase. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shindou, H., Ishii, S., Yamamoto, M., Takeda, K., Akira, S., Shimizu, T.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 175 ページ: 1177-1183
• [雑誌論文] Identification of novel cytosolic phospholipase A2s, murine cPLA2 delta, epsilon, and zeta, which form a gene cluster with cPLA2 beta. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ohto, T., Uozumi, N., Hirabayashi, T., Shimizu, T.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 280 ページ: 24576-24583
• [雑誌論文] Characterization of a mouse second leukotriene B4 receptor, mBLT2. (2005)
  • 著者名/発表者名: Iizuka, Y., Yokomizo, T., Terawaki, K., Komine, M., Tamaki, K., Shimizu, T.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 280 ページ: 24816-24823
• [雑誌論文] A multiplex quantitation method for eicosanoids and platelet-activating factor using column-switching reversed-phase liquid chromatography-tandem mass spectrometry. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kita, Y., Takahashi, T., Uozumi, N., Shimizu, T.
  • 雑誌名: Analytical Biochemistry 342 ページ: 134-143
• [雑誌論文] Specific detection oflysphosphatidic acids in serum extracts by tandem mass spectrometry. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ishida, M., Imagawa, M., Shimizu, T., Taguchi, R.
  • 雑誌名: Journal of the Mass Spectrometry Society of Japan 53 ページ: 25-32
• [雑誌論文] Pathway-oriented profiling of lipid mediators in macrophages. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kita, Y., Takahashi, T., Uozumi, N., Nallan, L., Gelb, M.H., Shimizu, T.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 330 ページ: 898-906
• [雑誌論文] Highly selective localization of leukotriene C4 synthase in hypothalamic and extrahypothalamic vasopressin systems of mouse brain. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shimada, A., Satoh, M., Chiba, Y., Saitoh, Y., Kawamura, N., Keino, H., Hosokawa, M., Shimizu, T.
  • 雑誌名: Neuroscience 131 ページ: 683-689
• [雑誌論文] A shotgun tandem mass spectrometric analysis of hospholipids with normal-phase and/or reverse-phase liquid chromtography/electrospray ionization mass spectrometry. (2005)
  • 著者名/発表者名: Houjou, T., Yamatani, K., Imagawa, M, Shimizu, T., Taguchi, R.
  • 雑誌名: Rapid Communications in Mass Spectrometry 19 ページ: 654-666
• [雑誌論文] Stimulation of erythrocyte ceramide formation by platelet activating factor. (2005)
  • 著者名/発表者名: Lang, P.A., Kempe, D.S., Tanneur, V., Eisele, K., Klarl, B.A., Myssina, S., Jendrossek, V., Ishii, S., Shimizu, T., Waidmann, M., Hessler, G., Huber, S.M., Lang, F., Wieder, T.
  • 雑誌名: Journal of Cell Sciences 118 ページ: 1233-1243
• [雑誌論文] Identification of T cell death-associated gene 8 (TDAG8) as a novel acid sensing G-protein-coupled receptor. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ishii, S., Kihara, Y., Shimizu, T.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 280 ページ: 9083-9087