2003 年度実績報告書

p27Kip1の発現量低下を伴う予後不良の癌における悪性形質の形成機構

研究課題

研究課題/領域番号	15023223
研究機関	浜松医科大学
研究代表者	北川雅敏浜松医科大学, 医学部, 教授 (50294971)
研究分担者	小田敏明浜松医科大学, 医学部, 助教授 (90126805) 北川恭子浜松医科大学, 医学部, 助手 (20299605)
キーワード	ユビキチン / プロテアソーム / 癌抑制遺伝子産物 / 細胞周期 / p27^<Kipl> / Skp2 / Cks1
研究概要	[研究目的] 本研究では、Skp2、Cks1の高発現およびp27^<Kipl>の分解亢進と癌形質の悪性度増強の因果関係を実験的に証明するとともに、癌形質の悪性化に影響を及ぼすタンパク質分解機構とキー遺伝子を同定し、予後不良化のメカニズムを解明することをめざす。 [方法と結果] 予後不良の癌ではCDK阻害タンパクp27^<Kipl>の分解が亢進している。さらに我々は肺癌でp27^<Kipl>のユビキチシリガーゼskp2とCks1の発現が有意に高いことを見いだした(Inui et al.2003)。加えてCks1の細胞内存在量はユビキチン-プロテアソーム系によって制御されていることを見出した(Hattori et al.2003)。今後、Cks1の分解低下が癌においけるCks1の高発現の原因となっているかを検討する。一方でこれらの分子の高発現およびp27^<Kipl>の分解亢進がおこると、何故予後不良の癌形質が形成されるのかはなお不明であり、本研究ではさらにそれを明らかにすることを目標とした。我々が作成したSkp2高発現ヒト大腸癌細胞(HCT-Skp2)、p27^<Kipl>-ヘテロノックアウトヒト大腸癌(HCT-p27hKO)細胞はどちらもp27^<Kipl>タンパク質の存在量が有意に低下していた。それらの培養細胞としての増殖速度は親株と変化がないが、マトリゲル浸潤能はHCT-Skp2が有意に高かった。ヌードマウスに移殖実験ではHCT-Skp2,HCT-p27hKOの順に親株に比べて高い造腫瘍性を示し、さらに血管新生の更新も見られた。一方で我々はマイクロアレイ解析によりHCT-Skp2あるいはHCT-p27hKOで発現が変動する複数の遺伝子(PPAG:Poor Prognosis Associated Gene)を同定した。そのうちの1つは機能未知の7回幕貫通Gタンパク質共役型受容体で、現在その機能と細胞悪性化への寄与の有無を検討している。

研究成果
(10件)

すべてその他

すべて文献書誌 (10件)

[文献書誌] Katayama K et al.: "Cdk4/cyclin D1 kinase, a universal and critical regulator of apoptosls."Anticancer Res.. 23. 235-244 (2003)
[文献書誌] Tahara, K.et al.: "Δ FosB but not FosB induces delayed apoptosis independent of cell proliferation in the Rat1a embryo cell line."Cell Death and Diff.. 10. 496-507 (2003)
[文献書誌] Inui, N.et al.: "High expression of Cks1 in human non-small cell lung carcinomas."Biochem.Biophys.Res.Commun. 303. 978-984 (2003)
[文献書誌] Hayakawa, M.et al.: "Evidence that reactive oxygen species do not mediate NF-κB activation."EMBO J.. 22. 3356-3366 (2003)
[文献書誌] Imaki, H.et al.: "Cell Cycle-dependent Regulation of the Skp2 Promoter by GA-binding Protein."Cancer Res.. 63. 4607-4613 (2003)
[文献書誌] Natsume, H.et al.: "β-Catenin/Tcf-1-mediated transactivation of cyclin D1 promoter is negatively regulated by thyroid hormone."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 309. 408-413 (2003)
[文献書誌] Togawa, A.et al.: "Ubiquitin-dependent degradation of Smad2 is increased in the glomeruli of rats with anti-thymocyte serum nephritis."Am.J.Pathol.. 163. 1645-1652 (2003)
[文献書誌] Hattori, T.et al.: "Cks1 is degraded via the ubiquitin-proteasome pathway in a cell cycle-dependent manner."Genes to Cells. 8. 889-896 (2003)
[文献書誌] Fukasawa, H.et al.: "Treatment with anti-TGF-ss antibody ameliorates progressive nephritis by inhibiting Smad/TGF-ss signaling."Kidney Int.. 65. 63-74 (2004)
[文献書誌] 北川雅敏(分担執筆): "ポストゲノムの分細物学「細胞周期メカニズムの解明に向けて」(村上康文編)"化学同人社. 184 (2003)

2003 年度 実績報告書

p27Kip1の発現量低下を伴う予後不良の癌における悪性形質の形成機構

研究代表者

北川 雅敏 浜松医科大学, 医学部, 教授 (50294971)

研究成果

[文献書誌] Katayama K et al.: "Cdk4/cyclin D1 kinase, a universal and critical regulator of apoptosls."Anticancer Res.. 23. 235-244 (2003)

[文献書誌] Tahara, K.et al.: "Δ FosB but not FosB induces delayed apoptosis independent of cell proliferation in the Rat1a embryo cell line."Cell Death and Diff.. 10. 496-507 (2003)

[文献書誌] Inui, N.et al.: "High expression of Cks1 in human non-small cell lung carcinomas."Biochem.Biophys.Res.Commun. 303. 978-984 (2003)

[文献書誌] Hayakawa, M.et al.: "Evidence that reactive oxygen species do not mediate NF-κB activation."EMBO J.. 22. 3356-3366 (2003)

[文献書誌] Imaki, H.et al.: "Cell Cycle-dependent Regulation of the Skp2 Promoter by GA-binding Protein."Cancer Res.. 63. 4607-4613 (2003)

[文献書誌] Natsume, H.et al.: "β-Catenin/Tcf-1-mediated transactivation of cyclin D1 promoter is negatively regulated by thyroid hormone."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 309. 408-413 (2003)

[文献書誌] Togawa, A.et al.: "Ubiquitin-dependent degradation of Smad2 is increased in the glomeruli of rats with anti-thymocyte serum nephritis."Am.J.Pathol.. 163. 1645-1652 (2003)

[文献書誌] Hattori, T.et al.: "Cks1 is degraded via the ubiquitin-proteasome pathway in a cell cycle-dependent manner."Genes to Cells. 8. 889-896 (2003)

[文献書誌] Fukasawa, H.et al.: "Treatment with anti-TGF-ss antibody ameliorates progressive nephritis by inhibiting Smad/TGF-ss signaling."Kidney Int.. 65. 63-74 (2004)

[文献書誌] 北川雅敏(分担執筆): "ポストゲノムの分細物学「細胞周期メカニズムの解明に向けて」(村上康文 編)"化学同人社. 184 (2003)

2003 年度実績報告書

北川雅敏浜松医科大学, 医学部, 教授 (50294971)

[文献書誌] 北川雅敏(分担執筆): "ポストゲノムの分細物学「細胞周期メカニズムの解明に向けて」(村上康文編)"化学同人社. 184 (2003)