プレBリンパ腫の多段階発生の分子機構

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15023228
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 日合 弘 京都大学, 医学研究科, 教授 (10073131)
• 研究分担者: 鶴山 竜昭 京都大学, 医学研究科, 助手 (00303842)
• キーワード: 遺伝学 / ウイルス / 癌 / シグナル伝達 / 病理学

研究概要

SL/KhマウスのPre-Bリンパ腫の多くのホットスポットを同定し、分子生物学的解析を加えてきた。Stat5aによる発病機構を開明した。その持続的活性化ミュータントcDNAを骨髄細胞に導入するとPre-B細胞の選択的なコロニー状増殖が誘導された。この増殖はSL/Khに特有で他の系統の骨髄細胞ではみられなかった。SL/Khは第3染色体のBomb1座位により骨髄Pre-B細胞がポロクローナルな増殖を示す遺伝的異常をもっている。一方Pre-Bリンパ腫の発生は第17染色体上のEsl1がSL/Khの優性アレルをもつことが必要である。このいずれかあるいはその他の遺伝子がStat5aによる骨髄Pre-Bの増殖を決定している可能性を検討した。NFSにSL/KhのBomb1を導入したコンゲニック系ではStat5aによるコロニー形成はみられなかった。現在NFSへの戻し交配世代についてEsl1あるいはその他の遺伝子との連鎖を解析中である。このほか、c-Myc近傍へのウイルス挿入部位によるリンパ腫表現型に対するちがいを解析した。
多数のホットスポットの塩基配列を検討し、ウイルスゲノムが挿入される宿主配列はランダムではなく、DNAの構造に即した一定のpreferenceがあることを示した。挿入部にはAC(GT)のdinucleotideがあるだけでなく、挿入部位は一定の鏡面対照に配置しており、hairpin loopないしはmirror imageを形成する二次構造上にあることが不可欠であり、インテグラーゼと熱力学的に安定な構造をとる。同様の構造はマウス白血病ウイルスだけでなく、ヒトレトロウイルスなどに広く共通であった。モデル塩基配列へのin vitro integration実験系を確立し、in vivoでの挿入が再現されることを示した。

研究成果

• [文献書誌] Okazaki, I., et al.: "Constitutive expression of AID leads to tumorigenesis."J. Exp. Med.. 197. 1173-1181 (2003)
• [文献書誌] Liu, H., et al.: "Modulation of genetic resistance to hepatocarcinogenesis in DRH rats by partial hepatectomy."Cancer Lett.. 196. 13-16 (2003)
• [文献書誌] Ishida, D., et al.: "Dysregulated Rap1 activation, T-cell anergy and myeloproliferative disorders late onset in SPA-1-deficient mice."Cancer Cell. 4. 55-65 (2003)
• [文献書誌] Jin, G., et al.: "Svi3 : a provirus common integration site in c-myc of SL/Kh pre-B lymphomas."Cancer Sci.. 94. 791-795 (2003)
• [文献書誌] Hiai, H., et al.: "Pre-B Lymphomas in SL/Kh Mice : A Multi-Factorial Disease Model."Cancer Sci.. 94. 847-850 (2003)
• [文献書誌] Higashi, K., et al.: "Regulatory mechanism of glutathione S-transferase P-form during chemical hepatocarcinogenesis : old wine in a new bottle."Cancer Lett.. (In press).