タイプ2RNAプライマーゼGANPのBリンパ腫遺伝子変異誘導

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 15023248
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 阪口 薫雄 熊本大学, 大学院医学薬学研究部, 教授 (70192086)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• キーワード: Bリンパ腫 / 発ガン / DNA複製 / 胚中心 / 抗体親和性

研究概要

リンパ組織の胚中心B細胞で発現するGANP分子の免疫学的機能と分子機能を解析したのち、この分子の異常な発現がリンパ腫の自然発症を誘導する事を実験的に示した。遺伝子欠損マウスを用いて、免疫学的機能を解析した。その結果(1)抗原特異的な抗体産生において、高親和性抗体産生に必要であることを示した。さらに、(2)過剰発現を起こさせたトランスジェニックマウスは在来のどのシステムよりも効率に高親和性モノクロナール抗体の産生を誘導することを立証した。この現象はV領域遺伝子の変異導入のレベルとともにB細胞の生存の選別において制御されているものと考えられるが、この技術は実際に抗体の親和性が2オーダー以上も高いモノクロナール抗体を産生することができ、様々な細胞表面分子を標的としているがん治療、診断の分野で汎用性が高く、有用であることを実例を挙げて示した。(3)GANPの分子機能の解析を進め、機能領域を3カ所決定した。GANP分子の中央部分のSac3相同領域の機能解析をするため、この領域のもう一つの分子SHD1をクローニングし、この領域は細胞の分裂においてcentrosomeに局在し、centrosome複製に関わる可能性を初めて示した。さらに、(4)GANP遺伝子欠損によってゲノム不安定性が生じることからGANP分子のがん抑制機能についての知見を得た。そしてこの遺伝子の欠損によって腫瘍が発症することを見いだしている。(4)GANP遺伝子の過剰発現がヒトのホジキン病の細胞で検出されたので、この事と腫瘍発生の因果関係を明らかにするため、トランスジェニックマウスを作製して解析したところ、ポジキン病様のリンパ腫をマウスで自然発症した。ホジキン病の発症原因とゲノム安定化の分子メカニズムの解明への重要な手がかりを得たものと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Antibody against T Cell-Dependent Antigen in Ganp Gene-Transgenic Mouse (2005)
  • 著者名/発表者名: Nobuo Sakaguchi et al.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 174 ページ: 4485-4494
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The heterodimer of alpha4 and PP2Ac is associated with S6 kinasel in B cells (2005)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Yamashita et al.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysics Research Communication 330 ページ: 439-445
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Early Lymphoid Progenitors in Mouse and Man are Highly Sensitive to Glucocorticoids (2005)
  • 著者名/発表者名: Hideya Igarashi et al.
  • 雑誌名: International Immunology 17 ページ: 501-511
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Generation of High-Affinity Antibody against T Cell-Dependent Antigen in Ganp Gene-Transgenic Mouse. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nobuo Sakaguchi, Tetsuya Kimura, Shuzo Matsushita, Satoru Fujimura, Junji Shibata, Masatake Araki, Tamami Sakamoto, Chiemi Minoda, Kazuhiko Kuwahara.
  • 雑誌名: J.Immunol. 174 ページ: 4485-4494
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The heterodimer of alpha4 and PP2Ac is associated with S6 kinasel in B cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Yamashita, Seiji Inui, Kazuhiko Maeda, Ding R.Hua, Katsumasa Takagi, Nobuo Sakaguchi.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 330 ページ: 439-445
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Early Lymphoid Progenitors in Mouse and Man are Highly Sensitive to Glucocorticoids. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hideya Igarashi, Kay L.Medina, Takafumi Yokota, Isabel D.Rossi, Nobuo Sakaguchi, Philip C.Comp, Paul W.Kincade.
  • 雑誌名: Int.Immunol. 17 ページ: 501-511
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The Sac3 homologue shd1 is involved in mitotic progression in mammalian cells (2004)
  • 著者名/発表者名: Sefat-e-Khuda et al.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 279 ページ: 46182-46190
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The Sac3 homologue shd1 is involved in mitotic progression in mammalian cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sefat-e-Khuda, Mikoto Yoshida, Yan Xing, Tatsuya Shimasaki, Motohiro Takeya, Kazuhiko Kuwahara, Nobuo Sakaguchi.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 46182-46190
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Germinal center-associated nuclear protein contributes to affinity maturation of B cell antigen receptor in T cell-dependent responses. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Kuwahara, Satoru Fujimura, YoshimasaTakahashi, Maomi Nakagata, Toshitada Takemori, Shinichi Aizawa, Nobuo Sakaguchi.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 101 ページ: 1010-1015
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Increased expression of GANP RNA-primase is associated with lymphomagenesis
  • 著者名/発表者名: Satoru Fujiroura et al.
  • 雑誌名: Cancer Research (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] IL-6 blocks a discrete early step in lymphopoiesis
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Maeda et al.
  • 雑誌名: Blood (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Increased expression of GANP RNA-primase is associated with Lymphomagenesis.
  • 著者名/発表者名: Satoru Fujimura, Yan Xing, Motohiro Takeya, Yasuyuki Yamashita, Koichi Ohshima, Kazuhiko Kuwahara, Nobuo Sakaguchi
  • 雑誌名: Cancer Research (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] IL-6 blocks a discrete early step in lymphopoiesis.
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Maeda, Yoshihiro Baba, Yoshinori Nagai, Kozo Miyazaki, Alexander Malykhin, Koji Nakamura, Paul W Kincade, Nobuo Sakaguchi, K M Coggeshall.
  • 雑誌名: Blood (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より