チロシンホスファターゼPTPεCのがん抑制機構

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15024201
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 菊池 九二三 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (20006117)
• 研究分担者: 田沼 延公 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 助手 (40333645)
• キーワード: チロシンホスファターゼ / PTPεC / トランスジェニックマウス / 腫瘍原性 / 転移抑制 / プロテインホスファターゼ

研究概要

細胞の増殖・癌化およびがんの浸潤・転移においてタンパク質のリン酸化を介したシグナル伝達が重要な役割を果たしていることが明らかにされてきた。本研究は、がん細胞の増殖・転移に関わるシグナル伝達に対するプロテインホスファターゼの作用を解析し、それにより、がん細胞シグナル伝達の未知の制御機構を明らかにし、新たな抗癌剤や治療プロトコールの開発に向けての基礎的データを得ようとするものである。まず、チロシンホスファターゼPTPεCが、in vivo環境において、白血病細胞の増殖あるいは転移を抑制することを発見したので、その分子基盤の解明を目指した。野生型または不活性変異型PTPεCトランスジェニックマウスの作製・解析を行ったが、PTPεCの発現が高いマウスは、残念ながら、系統を維持することができなかった。野生型または不活性変異型PTPεCを構成的に発現させた細胞株を用い、PTPεC結合分子の生化学的精製を行い、いくつかのチロシンリン酸化タンパクが、不活性変異型PTPεC特異的に結合することが分かった。また、1型Ser/Thr残基特異的プロテインホスファターゼ、PP1によるRafキナーゼ制御機構について解析を行った。細胞内において、PP1とRaf-1が複合体を形成しており、増殖因子やTPAによるRaf-1キナーゼの活性化にPP1が重要であることを明らかにした。PP1は、Raf-1のSer43およびSer259のリン酸化を抑制してRaf-1の活性化に関わることを示唆する結果を得た。B-Rafの活性化にも、PP1が重要であることが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Mitsuhashi, Shinya: "Usage of tautomycetin, a novel inhibitor of protein phosphatase 1 (PP1) reveals that PP1 is a positive regulator of Raf-1 in COS-7 cells"J.Biol.Chem.. 278(1). 82-88 (2003)
• [文献書誌] Sakashita, Gyosuke: "Regulation of type 1 protein phosphatase/inhibitor-2 complex by glycogen synthase kinase-3β in intact cells"J.Biochem. (Tokyo). 133(2). 165-171 (2003)
• [文献書誌] Tanuma, Nobuhiro: "Reduced tumorigenicity of murine leukemia cells expressing protein tyrosine phosphatase, PTPεC"Oncogene. 22(12). 1758-1762 (2003)
• [文献書誌] Mitsuhashi, Shinya: "Defect of delta-sarcoglycan gene is responsible for development of dilated cardiomyopathy of a novel hamster strain, J2N-k : calcineurin/PP2B activity in the heart of J2N-k hamster"J.Biochem. (Tokyo). 134(2). 269-276 (2003)
• [文献書誌] Masuda, Kouhei: "Activation of ERK induces phosphorylation of MKP-7, a JNK specific phosphatase, at Ser-446"J.Biol.Chem.. 278(34). 32448-32456 (2003)
• [文献書誌] Sagara, Junji: "Scapinin a novel protein inhibitor of protein phosphatase-1 associated with the nuclear nonchromatin structure"J.Biol.Chem.. 276(46). 45611-45619 (2003)