前立線癌の骨転移に関わるオステオポンチンの役割の解析

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15024221
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 野田 政樹 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (50231725)
• 研究分担者: 二藤 彰 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教授 (00240747)
• キーワード: 前立腺癌 / B16悪性黒色腫細胞 / 転移癌 / 造骨性 / オステオポンチン / BMP / デキサメタゾン / 遺伝子発現

研究概要

骨の転移を起こす癌の中で前立腺癌は現在我国において最も増加の著しい癌の一つである。前立腺癌が骨に転移を起こす際、そのメカニズムの詳細は現在も尚十分に明らかでない。オステオポンチンは骨基層に存在し、その欠損により既に我々が報告したようにB16悪性黒色腫細胞の転移が抑制され、さらに実験的な転移癌の骨以外の軟部組織、特に肺における転移についてもオステオポンチン欠損により実験的転移の抑制が観察されている。前立腺癌が骨においては特に造骨性の変化を伴うことから、オステオポンチンが前立腺癌細胞に発現しているか否かをホルモン非依存性増殖を示すヒト前立腺癌細胞PC-3を用いて検討した。PC-3細胞はオステオポンチンを発現しており、そのレベルはBMP、TGFβ、レチノイン酸、副甲状腺ホルモン、FGFなどには応答は見られなかったが、デキサメタゾンによる抑制が観察された。このデキサメタゾンのオステオポンチン発現抑制作用は時間依存性で24時間以内に観察され、48時間ならびに96時間のタイムポイントにおいてほぼ同様の抑制が観察された。さらに、デキサメタゾンのオステオポンチン遺伝子発現の抑制作用における用量依存性を検討した。その結果、10^<-8>および10^<-7>Mのデキサメタゾンの存在下で培養したPC-3前立腺癌細胞においてオステオポンチンのメッセンジャーRNAの発現は用量依存性に抑制されることが明らかとなった。この作用は薬理学的用量で観察されることからPC-3細胞におけるデキサメタゾンのオステオポンチン抑制作用は受容体依存性のものであり、またオステオポンチンの遺伝子上流にデキサメタゾンの配列が報告されていることからこの抑制作用が遺伝子発現の中で転写調節を介するものであることが推察された。これまで前立腺癌細胞の発現するオステオポンチンは患者の生命予後と逆相関することが知られており、その抑制的な制御を行う薬剤の作用が見出されたことは今後の治療手段構築に資することを示唆している。

研究成果

• [文献書誌] Yoshio Ohyama: "Osteopontin-deficiency suppresses growth of B16 melanoma cells implanted in bone and osteoclastgenesis in cocultures"Journal of Bone and Mineral Research. 19(in press). (2004)
• [文献書誌] Michihiko Usui: "Tob-deficiency super-enhances osteoblastic activity after ovariectomy to block estrogen deficiency-induced osteoporosis"Proceedings of the National Academy of Sciences U.S.A.. 101(in press). (2004)
• [文献書誌] Kunikazu Tsuji: "Aged mice require full transcription factor, Runx2/Cbfal, gene dosage for cancellous bone regeneration after bone marrow ablation"Journal of Bone and Mineral Research. 19(in press). (2004)
• [文献書誌] Choo-ryung J.Chung: "Micro-CT evaluation of tooth, calvaria and mechanical stress-inducedtooth movement in adult Runx2/Cbfal heterozygous knock-out mice"Journal of Medical and Dental Sciences. 51(in press). (2004)
• [文献書誌] Keiichiro Kitahara: "Osteopontin-deficiency induces parathyroid hormone enhancement of cortical bone formation"Endocrinology. 144(5). 2132-2140 (2003)
• [文献書誌] Yukiko Maeda: "Coordinated development of embryonic long bone on chorio-allantoic membrane in ovo prevents perichondrium-derived suppressive signals against cartilage growth"Bone. 32(1). 27-34 (2003)
• [文献書誌] Keisuke Yagi: "Bone morphogenetic protein-2 enhances Osterix gene expression in chondrocytes"Journal of Cellular Biochemistry. 88. 1077-1083 (2003)
• [文献書誌] Maya Takamoto: "Hedgehog signaling enhances core-binding factor al and receptor activator of nuclear factor-κB ligand gene expression in chondrocytes"Journal of Endocrinology. 177(3). 413-421 (2003)
• [文献書誌] Mikihiko Morinobu: "Osteopontin expression in osteoblasts and osteocytes during bone formation under mechanical stress in the calvarial suture in vivo"Journal of Bone and Mineral Research. 18(9). 1706-1715 (2003)
• [文献書誌] Ruchanee Salingcarnboriboon: "Establishment of tendon-derived cell lines exhibiting pluripotent mesenchymal stem cell-like property"Experimental Cell Research. 287(2). 289-300 (2003)