癌細胞の浸潤転移を活性化するSrcシグナル伝達系の研究

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15024228
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 濱口 道成 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (90135351)
• 研究分担者: 木全 弘治 愛知医科大学, 分子医科学研究所, 教授 (10022641)
• キーワード: Src / ヒアルロン酸 / マトリックスメタロプロテイナーゼ / シグナル伝達系 / 浸潤転移 / ヒアルロン酸合成酵素

研究概要

本研究の主眼点は、癌化細胞の浸潤・転移を制御するSrcシグナル伝達系を解明する事にある。Srcキナーゼは、ヒト乳癌、大腸癌で高頻度に活性化が報告され、その浸潤・転移活性化機構の解明は癌制圧にとって重要な課題である。本研究は、Src依存シグナル伝達系が、如何にして細胞間接着を破壊し、細胞間質を分解するマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)の分泌を活性化するか、癌細胞の運動を活性化するかを明らかにする事を目的とする。研究代表者らは、既にFAKやRas-MAPK等のシグナル伝達因子がMMPの分泌を制御すること、Srcシグナル伝達系は、癌細胞のヒアルロン酸合成を活性化し、細胞周囲にヒアルロン酸リッチマトリックスを形成すると共に、ヒアルロン酸-CD44のシグナルを介して運動性とMMP分泌を活性化する事を明らかにしている。これらの成果に解析を進めた結果、ヒアルロン酸合成酵素の中でもHAS1,HAS2が細胞癌化に伴い合成が活性化される事、この活性化は少なくとも1部はRas-MAPKシグナルを必要とする事HAS2を介するヒアルロン酸合成の亢進が癌細胞の腹膜播種をもたらす事を明らかにした。我々はまた、Srcキナーゼのレドックス依存活性制御機構について、解析を進めた結果、活性制御に決定的なシステイン残基同定した。我々の発見は、従来Tyr527のリン酸化を介して活性制御が起きるとされていたSrcに新たなまた独立した活性制御機構がある事を示す。今後このCCモチーフの機能について更に詳細な解析を進めたい。

研究成果

• [文献書誌] Takeshi Senga: "LSSIG is a novel murine leukocyte specific GPCR that is induced by the activation of STAT3."Blood. 101. 1185-1187 (2003)
• [文献書誌] Myat Lin Oo: "Cysteine residues in the C-terminal lobe of Src : Their role in the suppression of the Src Kinase"Oncogene. 22. 1411-1417 (2003)
• [文献書誌] A.R.M.Rhhul: "Secretion of matrix metalloproteinase-9 by the proinflammatory cytokine, IL-1B : a role for the dual signaling pathways, Akt"Genes to Cells. 8. 515-523 (2003)
• [文献書誌] A.R.M.Ruhul: "SHP-2 regulates Concanavalin A-dependent secretion and activation of MMP-2 via the Erk and p38 pathways."Cancer Ras.. 63(19). 6334-6339 (2003)
• [文献書誌] Toshio Kokuryo: "Profiling of gene expression associated with hepatolithiasis by complementary DNA expression array."Int.J.Oncogene. 22. 175-179 (2003)
• [文献書誌] A.R.M.Ruhul: "The PLC-PKC cascade is required for IL-1B-dependent Erk and Akt activation : their role in proliferation."Int.J.Oncogene. 23. 1727-1731 (2003)
• [文献書誌] Takashi Iwamoto: "Stat3-dependent induction of interleukin-3 receptor expression in leukemia inhibitory factor-stimulated M1 mouse leukemia cells."Cytokine. 25. 136-139 (2004)
• [文献書誌] Naoki Itano: "Selective expression & functional characteristics of three Mammalian hyaluronan synthases in oncogenic malignant transformation"J.Biol.Chem. Jan 14 (Epub ahead of print). (2004)
• [文献書誌] Yukio Seki: "STAT3 & MAPK in human lung cancer tissues & suppression of oncogenic growth by JAB & deminant negative STAT3"Int.J.Oncogene. (In press).
• [文献書誌] Yasushi Takenouchi: "Tyrosine phosphorylation of NOS3 in a breast cancer cell line and Src-transformed cells."Oncology Reports. (In press).