変異導入マウスによるMAPキナーゼ経路の分割化と機能解析

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15024233
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 緒方 正人 三重大学, 医学部, 教授 (60224094)
• キーワード: MAPキナーゼ / チロシン脱リン酸化酵素 / 遺伝子改変マウス / 増殖因子

研究概要

p38やERKなどのMAPキナーゼ(MAPK)経路は、がん化やがん病態と密接に関連するとされるが、その生理的意義は依然混沌としている。ERKとp38について生理的な意味のあるシグナル伝達経路の解明を目的とし、それらMAPKの遺伝子改変マウスを作成/解析した。
1.ERK2ノックアウトマウスの解析
ERK2ノックアウトマウスは、胎盤形成不全で胎生致死であった。胎盤においてERK2は、増殖因子受容体のシグナルを伝達し、それが胎盤形成に必須と考えられた。
2.sem型ERK2のノックインマウスの解析
sem型ERK2のノックインマウスは、ヘテロでERK2のリン酸化が亢進しており、胎仔は低体重で、90%以上が周産期に死亡した。ERK2活性の異常亢進は、むしろ増殖因子シグナルを抑制する可能性が示唆された。
3.sem型p38αノックインマウスの解析
sem型p38αのホモノックインマウスはp38機能の部分喪失を認め、がん悪疫質の成立に重要なサイトカイン、TNF-αの産生が低下している。sem型p38αマウスで特定組織の発育が不良であることを見い出し、現在解析中である。sem型p38αノックインマウスでは、p38αの明らかな活性化亢進は認めなかった。p38αの抑制には、チロシン脱リン酸化酵素以外にWip1などのセリン/スレオニン脱リン酸化酵素も重要であると報告されている。sem型p38αはwip1との結合性を保持しており、これによる抑制性制御が保たれていると考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Hatano, N.: "Essential role for ERK2 mitogen-activated protein kinase in placental development"Genes to Cells.. 8. 847-856 (2003)
• [文献書誌] Tanimura, N.: "Dynamic changes in the mobility of LAT in aggregated lipid rafts upon T cell activation"J Cell Biol.. 160. 125-135 (2003)
• [文献書誌] Cottom, J.: "Follicle stimulating hormone activates extracellular signal regulated kinases but not extracellular signal regulated kinase kinase through a 100 kDa phosphotyrosine phosphatase."J.Biol.Chem.. 278. 7167-7179 (2003)
• [文献書誌] Zhang, B.: "PTHrP Induces Insulin Expression through Activation of MAP Kinasespecific Phosphatase-1 that Dephosphorylates c-Jun N-terminal Kinase in Pancreatic β-Cells"Diabetes.. 52. 2720-2730 (2003)
• [文献書誌] Fujikawa, T.: "Prolactin prevents acute stress-induced hypocalcemia and ulcerogenesis by acting in the brain of rat"Endocrinology.. 145. 2006-2013 (2004)