Fasを介するアポトーシスシグナル抑制による細胞がん化分子機構の解析

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15024234
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 米原 伸 京都大学, 生命科学研究科, 教授 (00124503)
• 研究分担者: 李 慶權 京都大学, 大学院・生命科学研究科, 助手 (50303912) ; 酒巻 和弘 京都大学, 大学院・生命科学研究科, 助教授 (20271017)
• キーワード: 遺伝子 / 癌 / 細胞・組織 / シグナル伝達

研究概要

(1)Fasを発現するが、Fas誘導アポトーシスに耐性を獲得しているOsteosarcoma由来細胞株において、Fas抵抗性を獲得する分子メカニズムを解析し、cellular FLIP (c-FLIP : FADD-like ICE proteaese inhibitor)の発現が必要十分であることを示した。すなわち、c-FLIPの発現をRNAi法によって強く抑制すると、Osteosarcoma由来細胞株OSTやU2 OSがFas刺激に感受性化することを見いだした。しかし、Tリンフォーマ由来細胞株MOLT4では、c-FLIPの発現を抑制しても、Fas感受性を誘導することはできず、がん細胞がFas誘導アポトーシスに耐性を準得するメカニズムとして、c-FLIP以外の分子機構の存在することも示した。
(2)未分化細胞の増殖と維持に必要なレセプターチロシンキナーゼc-kitは活性化型変異ががんを誘導するが、c-kitからの刺激を細胞が受けることによって、Fasの発現が強く抑制されることを明らかにした。また、このときPI3キナーゼからAktの活性化が必須であることを示した。このような減少が、in vivoで機能することは、c-kit変異マウスWvマウスとFasKOマウスを交配させて作製した変異マウスでは、精巣における未分化細胞の減少が抑制されることを見いだすことによって示された。

研究成果

• [文献書誌] Sakata, S.その間6名, Yonehara, S.: "Involvement of death receptor Fas in germ cell degeneration in gonads of Kit-deficient W^v/W^v mutant mice."Cell Death Differ. 10. 676-686 (2003)
• [文献書誌] Yonehara, S.: "PREFACE : To reviews on physiological and pathological roles of cell death."Cell Struct Funct. 28. 1-2 (2003)
• [文献書誌] Shimaoka, T.その間9名, Yonehara, S.: "Cutting Edge : SR-PSOX/CXC chemokine ligand 16 mediates bacterial phagocytosis by APCs through its chemokine domain."J Immunol. 171. 1647-1651 (2003)
• [文献書誌] Shimaoka, T.その間10名, Yonehara, S.: "Cell surface-anchored SR-PSOX/CXC chemokine 16 mediates firm adhesion of CXC chemokine receptor 6-expressing cells."J Leukoc Biol. 75. 267-274 (2004)
• [文献書誌] Imai, T.その間10名, Yonehara, S.: "FR901228 induces tumor regression associated with induction of Fas ligand and activation of Fas signaling in human osteosarcoma cells."Oncogen. 22. 9231-9242 (2003)
• [文献書誌] Tsuji, S.その間14名, Yohehara, S.: "Endogenous decoy receptor 3 blocks the growth inhibition signals mediated by Fas ligand in human pancreatic adenocarcinoma."Int J Cancer. 106. 17-25 (2003)