細胞周期制御をターゲットとする新規がん分化誘導剤の創製

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15025248
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 青木 俊二 大阪大学, 薬学研究科, 講師 (60252699)
• キーワード: 分化誘導 / K562 / neuro2A / 細胞周期停止作用 / CDK inhibitor

研究概要

1)慢性骨髄性白血病細胞であるK562細胞を赤芽球様に分化誘導する化合物を海綿を中心とする海洋生物の産生成分からスクリーニングした結果、活性物質としてsmenospongineなど数種のsesquiterpene quinone類を単離した。Smenospongineは、K562細胞の赤芽球への分化マーカーであるhemoglobin産生を2μMで上昇させた。また、smenospongineをK562細胞に作用させるとCDK inhibitorであるp21の発現上昇を誘導して細胞周期をG1期で停止させ、6日後には赤芽球細胞膜上の特異的抗原であるglycophorin Aの発現が誘導された。p21の発現上昇については、プロモーターアッセイの結果から直接的にプロモーター活性を上昇させているのではないことが明らかになった。さらに、smenospongineは慢性骨髄性白血病の病因であるBcr-Ab1タンパク質のキナーゼ活性を阻害した。
2)ラット副腎髄質褐色細胞腫PC12やマウス神経芽細胞腫Neuro 2Aのような癌細胞を正常な神経様細胞へと分化させる活性物質を探索するアッセイ系を用いて、種々の海洋生物エキスをスクリーニングし,活性成分として新規長鎖アセチレン化合物lembehyne類を単離してそれらの化学構造を決定した。さらに、lembehyne類の作用機序についても検討し、lembehyne AがNeuro 2A細胞に対し、G1チェックポイント制御因子であるp21の発現を誘導し、細胞周期をG1期で停止させることを明らかにしている。

研究成果

• [文献書誌] Shunji Aoki et al.: "Pyridoacridine alkaloids inducing neuronal differentiation in a neuroblastoma cell line, from marine sponge Biemna fortis"Bioorg.Med.Chem.. 11. 1969-1973 (2003)
• [文献書誌] Xiao-Qin Ren, Shunji Aoki et al.: "Localization of the GSH-dependent photolabelling site of an agosterol A analog on human MRP1."Br J Pharmacol.. 138. 1553-1561 (2003)
• [文献書誌] Shunji Aoki et al.: "In situ photoaffinity labeling of the target protein for lembehyne A, a neuronal differentiation inducer"FEBS Lett.. 544. 223-227 (2003)
• [文献書誌] M.Mukai, Shunji Aoki et al.: "Reversal of the resistance to STI571 in human chronic myelogenous leukemia K562 cells."Cancer Sci.. 94. 557-563 (2003)
• [文献書誌] M.Mitsuo, Shunji Aoki et al.: "Binding site(s) on P-glycoprotein for a newlysynthesized photoaffinity analog of agosterol A"Oncology Research. 14. 39-48 (2003)
• [文献書誌] T.Itoh, Shunji Aoki et al.: "Komodoquinone A, a novel neuritogenic anthracycline, from marine Streptomyces sp. KS3."J Nat Prod.. 66. 1373-1377 (2003)