胃癌・大腸癌の微小転移に対する遺伝子診断法および治療法の開発

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15025276
• 研究機関: 愛知県がんセンター
• 研究代表者: 中西 速夫 愛知県がんセンター, 研究所・腫瘍病理学部, 室長 (20207830)
• キーワード: 定量的リアルタイムRT-PCR法 / 胃癌 / 腹膜再発 / 微小転移 / 遺伝子診断 / 化学療法感受性 / GFP遺伝子導入 / ドラッグデリバリー

研究概要

癌の転移再発は微小転移に起因すると考えられることから、微小転移に対する診断、治療法の開発は転移再発を予防し、生存率を改善するために必須である。本研究では1995年より我々が世界に先駆けて確立してきた胃癌の腹膜再発に対するCEAを指標とした定量的リアルタイムRT-PCR法(以後PCR法)の予後的意義を多施設共同研究および前向き研究により確認し高感度検出法として実用化を試みるとともに、微小転移を標的とする治療法を開発し、遺伝子診断と組み合わせた新たな腹膜再発に対する治療戦略を構築することが目標である。PCR法に関しては本年度は103例の前向き研究を行ない、腹膜転移陰性、細胞診陰性症例のうちPCR法陽性症例が陰性症例に比べ有意に予後不良であり、独立した予後因子であることを明らかにし、本法の診断法として有用性を確認した。またGFP遺伝子を導入した胃癌微小転移ヌードマウスモデルを用いて、腹膜微小転移が進行した転移に比べ5-FU系抗癌剤(経口)やタキサン系抗癌剤(腹腔内)に対する化学療法感受性が高く治療により生存率が有意に改善されること、その機構として微小転移巣の薬剤濃度が肉眼転移に比べ有意に高いことを明らかにした。また全く新しいアプローチとして腹膜微小転移形成の大網乳班(節外性リンパ組織)依存性を利用したドラッグデリバリーシステムを考案し、本法が薬剤を腹膜微小転移に選択的に送達可能であることを示した。

研究成果

• [文献書誌] Mochizuki, Y., Nakanishi, H., et al.: "TNF-alpha promotes progression of peritoneal metastasis as demonstrated using a green fluorescence protein (GFP)-tagged human gastric cancer cell line."Clin.Exp.Metastasis. (in press). (2004)
• [文献書誌] Yoshitomi, Y., Nakanishi, H., et al.: "Inhibition of experimental lung metastases of Lewis lung carcinoma cells by chemically-modified heparin with reduced anti-coagulant activity."Cancer Letters. (in press). (2004)
• [文献書誌] Kubota, K., Nakanishi, H., et al.: "Quantitative detection of micrometastaseis in the lymph nodes of gastric cancer patients with real-time RT-PCR : A comparative study with immunohistochemistry."Int.J.Cancer. 105. 136-143 (2003)
• [文献書誌] Koike, M., Inada, K., Nakanishi, H., et al.: "Cellular differentiation status of epithelial polyps of the colorectum-The gastric foveolar cell-type in hyperplastic polyps."Histopathology. 42. 357-364 (2003)
• [文献書誌] Nakanishi, H., Mochizuki, Y., et al.: "Chemosensitivity of peritoneal micrometastases as evaluated using a green fluorescence protein (GFP)-tagged human gastric cancer cell line."Cancer Sci.. 94(1). 112-118 (2003)
• [文献書誌] Nakanishi, H., Ito, S., et al.: "Evaluation of chemosensitivity of micrometastases with green fluorescent protein-tagged tumor models in mice. In Chemosensitivity for Methods in Molecular Medicine"Humana Press, Totowa, NJ.U.S.A.. (2004)
• [文献書誌] Nakanishi, H., Kodera, Y., et al.: "Molecular method to quantitatively detect micrometastases and its clinical significance. In Advances in Clinical Chemistry, vol.38"Elsevier, Amsterdam. Netherlands. (2004)