分子疫学的手法を用いた家族性子宮内膜癌の病態解明と遺伝子診断

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15026217
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 野澤 志朗 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (90051557)
• 研究分担者: 宇田川 康博 藤田保健衛生大学, 医学部, 教授 (80118918) ; 進 伸幸 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (90206459) ; 青木 大輔 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (30167788) ; 荷見 勝彦 (財)癌研究会, 附属病院, 部長 (70134608) ; 鈴木 光明 自治医科大学, 教授 (50110870)
• キーワード: 遺伝性子宮内膜癌 / DNAミスマッチ修復遺伝子 / 新アムステルダムクライテリア / hMSH2遺伝子 / マイクロサテライト不安定性 / 家族性内膜癌集積性 / hMLH1遺伝子 / hMSH6遺伝子

研究概要

子宮内膜癌では、家族内集積性や重複癌が認められ、その一部が家族性腫瘍であることが明らかとなりつつあるが、その詳細は不明である。本研究では本邦における家族性腫瘍としての子宮内膜癌の病態を分子疫学的手法にて解析するため、計6施設にて子宮内膜癌患者764例に対し家系調査を実施し、さらにICの得られた子宮内膜癌症例に対してMSI解析およびMMR遺伝子であるhMLH1およびhMSH2遺伝子の生殖細胞変異を解析し、以下の事項を明らかとした。
1.子宮内膜癌患者764例に対する詳細な家系調査の結果、新アムステルダムクライテリアを満たす家族性子宮内膜癌は7例であり、全子宮内膜癌の約0.9%に存在する。
2.家族性子宮内膜癌の発癌にはMMR遺伝子の異常の関与が示唆されている。患者の同意のもと、144例の子宮内膜癌症例において47例(32.6%)と高率にMSI陽性を認め、子宮内膜癌の発癌にMMR異常が密接に関与している。
3.MSI陽性子宮内膜癌における臨床病理学的特徴について統計学的な解析を試みたところ、低分化型腺癌(G3)やリンパ節転移例が多い傾向を示し(p<0.05)、MMR異常により発生する子宮内膜癌には独特な生物学的特性があると推測された。
4.MMR蛋白であるhMSH2、hMLH1およびhMSH6蛋白に対する抗体を用いた免疫組織化学的解析を55例の子宮内膜癌症例に実施し、MSI陽性子宮内膜癌の26例中16例(61.5%)にhMLH1蛋白の発現低下を確認し、統計学的にも強く相関した(p=0.0012)。
5.MSI陽性子宮内膜癌14例中3例(21%)で代表的なMMR遺伝子であるhMLH1およびhMSH2遺伝子の生殖細胞変異を検出した。いずれの症例も家系内癌集積性は認められるものの、HNPCCの新アムステルダム基準を満たしておらず、我が国においては新アムステルダムクライテリアを満たさないさらに多くの家族性子宮内膜癌の存在が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Nobuyuki Susumu, et al.11: "Diagnostic clinical application of two-color FISH that detects chromosome 1 and 17 alterations to direct touch smear and liquid-based thin-layer cytologic preparations of endometrial cancers."Int.J.Gynecol.Cancer. (in press).
• [文献書誌] Kouji Banno, et al.8: "Two Japanese kindreds occuring endometrial cancer meeting new clinical criteria for hereditary nonpolyposis colocrectal cancer (HNPCC), Amsterdam criteria II."J Obstet.Gynaecol.Res.. (in press).
• [文献書誌] Akira Hirasawa, et al.7: "Unfavorable prognostic factors associated with high frequency of micorosatellite instability and comparative genomic hybridization analysis in endometrial cancer."Clin.Cancer Res.. 9・15. 5675-5682 (2003)
• [文献書誌] Kouji Banno, et al.8: "Identification of germline MSH2 gene mutations in endometrial cancer not fulfilling the new clinical criteria for hereditary nonpolyposis colorectal cancer."Cancer Genet.Cytogenet.. 146・1. 58-65 (2003)
• [文献書誌] Akira Hirasawa, et al.8: "Association of 17q21-q24 gain in ovarian clear cell adenocarcinomas with poor prognosis and identification of PPMID and APPBP2 as likely amplification targets."Clin.Cancer Res.. 9. 1995-2004 (2003)
• [文献書誌] Nobuyuki Susumu, et al.7: "Subcellular lacalization of galactosyltransferase associated with tumors in endometrial and ovarian cancer cells."Acta Histochem.Cytochem.. 36・3. 205-214 (2003)
• [文献書誌] 野澤 志朗, 他1名: "「1億人の家庭の医学」子宮がん,卵巣がん,絨毛がん,外陰がん"主婦の友社. 392(52-61) (2003)