細胞癌化とその抑制における転写因子の役割

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15027201
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 山本 雅之 筑波大学, 基礎医学系, 教授 (50166823)
• 研究分担者: 大根田 絹子 筑波大学, 基礎医学系, 講師 (50323291)
• キーワード: 転写因子 / 赤血球 / GATA-1 / GATA-2 / 白血病 / 細胞分化 / トランスジェニックマウス

研究概要

本研究は、赤血球の増殖・分化・アポトーシスの制御とその破綻がもたらす造血器腫瘍の形成過程において、GATA転写因子が果たす役割を解明することを目的としている。昨年度に実施した研究により、GATA-1ノックダウンマウスヘテロ接合体に発症する白血病細胞においてGATA-2の発現が亢進していることを見出した。そこで、本年度は,GATA-2の細胞増殖における機能を同遺伝子の血球特異的なプロモーターの下流に緑色蛍光蛋白質(GFP)遺伝子を挿入したマウスを用いて解析した。その結果、GATA-2を発現する細胞は、高い割合でS/G2/M期の細胞を含み、細胞増殖関連遺伝子を多く発現する増殖性の高い細胞であった。また、血球系GATA因子の生体内機能の独自性・協調性を明らかにするため、内臓型GATA因子であるGATA-4を用いたGATA-1ノックダウンマウスのレスキュー実験を行った。その結果、GATA-4トランスジーンは胎児型造血においてGATA-1の機能を代償し得るが、成人型造皿において十分に機能できないことが示された。さらに、GATA因子が形成する転写因子複合体の機能を明らかにするため、転写共役因子FOG1と相互作用できないGATA-1変異体を用いたレスキュー実験を行い、GATA-1とFOG1の相互作用が巨核球分化の後期において必須であることを明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Katsuoka, F.: "Small Maf compound mutants display CNS neuronal degeneration, aberrant transcription and Bach protein mislocalization coincident with myoclonus and abnormal startle response"Mol.Cell.Biol.. 23. 1163-1174 (2003)
• [文献書誌] Morita, M.: "HLF(HIF-2a) is a key factor for pathological angiogenesis in proliferative retinopathy"EMBO J.. 22. 1134-1146 (2003)
• [文献書誌] Moriguchi, T.: "Distinct specificity of xenobiotic response in AhR-humanized model mouse"Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 100. 5652-5657 (2003)
• [文献書誌] Minegishi, N.: "Expression and domain-specific function of GATA-2 during differentiation of the hematopoietic precursor cells in midgestation mouse embryos"Blood. 102. 896-905 (2003)
• [文献書誌] Wakabayashi, J.: "GATA-1 testis activation region is essential for Sertoli cell-specific expression of GATA-1 gene in transgenic mouse"Genes Cells. 8. 619-630 (2003)
• [文献書誌] Xu, G, Nagano, M: "Frequent mutations in the GATA-1 gene in the transient myeloproliferative disorder of Down' s syndrome"Blood. 102. 2960-2968 (2003)
• [文献書誌] Suzuki, N.: "Identification and characterization of two types of erythroid progenitors that express GATA-1 at distinct levels"Blood. 102. 3575-3583 (2003)
• [文献書誌] Nishikawa, K.: "Self-association of Gata1 enhances transcriptional activity in vivo in zebrafish embryos"Mol.Cell.Biol.. 23. 8295-8305 (2003)
• [文献書誌] Wakabayashi, N.: "Keap1-null mutation leads to postnatal lethality due to constitutive Nrf2 activation"Nature Genetics. 35. 238-245 (2003)
• [文献書誌] Shimizu, R.: "Transgenic rescue of GATA-1-deficient mice with GATA-1 lacking a FOG-1 association site phenocopies patients with X-linked thrombocytopenia"Blood. (In press). (2003)