NMDA受容体GluRε2サブユニットおよび細胞接着分子βカテニンのコンディショナルターゲティングマウスの作成を進め、海馬CA3領域で特異的に両者の遺伝子を欠損したマウスの作出に成功した。これらのマウスはいずれも正常に発育し、交配も可能であった。NMDA型グルタミン酸受容体を海馬CA3領域で欠損した個体の表現型を電気生理学的に解析した結果、これまで予想しなかった現象を見い出した。海馬CA3錐体細胞には、歯状回からの苔状線維、対側のCA3錐体細胞、同側の錐体細胞からそれぞれ入力があるが、いずれのシナプスでもNMDA受容体を介する電流応答が消失していた。また、高頻度刺激による長期増強を誘導では、苔状線維シナプスを除き長期増強はおこらなかった。しかしながら、海馬切片を用いたグルタミン酸投与実験では、シナプス外にはNMDA型受容体が存在することが示された。さらに、生化学的に各NMDA受容体サブユニット分子の細胞画分への移行を調べた結果、GluRε2サブユニット欠損によりζサブユニットが25%にまで減少していた。これらのことは、この領域でのNMDA型受容体のシナプスへの集積と機能発現にGluRε2サブユニットが必須であり、シナプスではGluRε1/ζ1ヘテロオリゴマーは機能できないことが明らかになった。一方、細胞接着分子βカテニン遺伝子を海馬CA3領域で欠損したマウスの形態学的な解析から、海馬CA3領域で特異的にβカテニンの染色性が消失していたが、それ以外の大きな形態異常は認められなかった。また、行動学的な解析をおこなった結果、自発運動量の亢進と文脈依存学習の亢進が認められた。
|