| 研究概要 |
研究代表者らは分裂酵母モデル系を用いてMAPキナーゼシグナルの抑制因子を分子遺伝学的に同定するスクリーニングを行ってきた。具体的にはタンパク質脱リン酸化酵素であり免疫抑制薬の標的分子でもあるカルシニューリンと哺乳動物のERK/MAPKと相同な経路であるpmk1MAPキナーゼが桔抗的に機能することを利用し,カルシニューリンノックアウトの表現型を過剰発現することにより相補できる遺伝子群を取得してきた。現在までにMAPキナーゼを脱リン酸化することで抑制するMAPキナーゼホスファターゼPmp1,非リン酸化状態でMAPキナーゼシグナルを抑制するMAPキナーゼキナーゼPek1を同定してきた。
本年度の成果として,同一のスクリーニングにおいて新規RNA結合タンパク質であるRnc1を同定し,Rnc1がMAPキナーゼホスファターゼのmRNAと結合し,安定化することによりMAPキナーゼシグナルの抑制因子として機能することを発見した。さらに,MAPキナーゼがRnc1をリン酸化することによりRnc1のRNA結合能を制御することで,MARKシグナルを負に制御するのフィードバックメカニズムを発見した。また,Rnc1がPmp1 mRNAの3'UTRに存在するUCAUリピート配列に結合することを見出し,Rnc1がPmp1 mRNAに結合し,安定化させるのにUCAUリピート配列が必須であることを発見した。
さらにこれらの発見を基にしてRNAを介するシグナル伝達の制御という特許を出願した。これはMAPキナーゼシグナルの異常な活性化は発ガンなどの病態を引き起こすことからMAPキナーゼホスファターゼをmRNAのレベルで安定化させ発現させることができれば癌や炎症などのMAPキナーゼの活性化が引き金となる病態の治療に貢献できると考えられる。
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