小胞体における蛋白質品質管理の分子機講

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15032226
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 遠山 正彌 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (40028593)
• 研究分担者: 片山 泰一 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (80333459)
• キーワード: タンパク質品質管理 / 小胞体 / 神経細胞死 / カスペース4

研究概要

カスペース12は小胞体に存在し小胞体ストレスにより活性化され細胞死に関わるとされている。しかしながらカスペース12はマウスやラットのようなげっ歯類にのみ存在しヒトには存在しない。従ってアルツハイマー病や脳虚血のように小胞体の昨日以上を期限とする神経細胞死の際に小胞体からどのような因子が「死」のシグナルを稼動させるかは全く不明であった。
我々はヒトcDNAライブラリーよりカスペース12と相同な構造を持つ因子を探索した。その結果カスペース4が有力な候補として浮かび上がった。カスペース4は脳神経細胞に特異的に存在し、細胞小器官レベルでは小胞体とミトコンドリアに局在する。カスペース4は小胞体ストレスにより特異的に活性化される。またミトコンドリアに局在するBc12を強制発現させた細胞および強制発現させていない細胞の両者に小胞体ストレスを負荷してもともにカスペース4が活性化されることから小胞体ストレスによるカスペース4の活性化にはミトコンドリアが関与しないことが推定できる。またアルツハイマー病の際に沈着するアミロイドタンパクは小胞体ストレスとして作用することが知られている。カスペース4はアミロイドタンパクによっても活性化される。一方アルツハイマー病の患者の脳では神経細胞に特異的にカスペース4の発現が上昇している。以上の結果はアルツハイマー病や脳虚血などヒトの神経細胞死のうち小胞体の機能異常を起源とする神経細胞死では小胞体に存在するカスペース4の活性化が「細胞死」への引き金となることを示唆する。現在カスペース4の基質について検討を進めている。

研究成果

• [文献書誌] Oono K, Yoneda T, Miyata S, Manabe T, Yamagishi S, Matsuda S, Hitomi J, Imaizumi K, Katayama T, Tohyama M.: "JAB1 participates in unfolded protein responses by association and dissociation with IRE1"Neurochemistry International. (In press). (2004)
• [文献書誌] Hitomi J, Katayama T, Taniguchi M, Honda A, Imaizumi K, Tohyama M.: "Apoptosis induced by endoplasmic reticulum stress depends on activation of caspase-3 via caspase-12."Neuroscience Letter. (In press). (2004)
• [文献書誌] Onuki R, Bando Y, Suyama E, Katayama T, Kawasaki H, Sugiyama Y, Baba T, Tohyama M, Taira K.: "An RNA-dependent protein kinase is involved in tunicamycin-induced apoptosis and Alzheimer's disease"EMBO Journal. (In press). (2004)
• [文献書誌] Matsuzaki S, Manabe T, Katayama T, Nishikawa A, Yanagita T, Okuda H, Yasuda Y, Miyata S, Meshitsuka S, Tohyama M.: "Metals accelerate production of the aberrant splicing isoform of the Presenilin-2"Journal of Neurochemistry. (In press). (2004)
• [文献書誌] Honda A, Miyoshi K, Baba K, Taniguchi M, Koyama Y, Kuroda S, Katayama T, Tohyama M.: "Expression of fasciculation and elongation protein zeta-1 (FEZ1) in the developing rat brain"Brain Research Molecular Brain Research. (In press). (2004)
• [文献書誌] Bando Y, Katayama T, Tamatani M, Kasai K, Taniguchi M, Tohyama M.: "GRP94 (94kDa Glucose-Regulated Protein) protects from ischemic neuronal cell death against isehemia/reperfusion injury."European Journal of Neuroscience. 18. 1-13 (2003)
• [文献書誌] Miyoshi K, Honda A, Baba K, Tanighchi M, Oono K, Fujita T, Kuroda S, Katayama T, Tohyama M.: "Disrupted-In-Schizophrenia 1, a candidate gene for schizophrenia, participates in neurite outgrowth."Molecular Psychiatry. 8(7). 684-695 (2003)