2003 年度実績報告書

熱ショック応答システムとコンフォメーション病

研究課題

研究課題/領域番号	15032235
研究機関	山口大学
研究代表者	中井彰山口大学, 大学院・医学研究科, 教授 (60252516)
キーワード	熱ショック蛋白質 / 転写因子 / 白内障 / レンズ / クリスタリン / 脱水 / 発生 / 分化
研究概要	通常、生体は、未成熟蛋白質・変性蛋白質、熱ショック蛋白質、熱ショック転写因子の3者がうまくバランスをとることで蛋白質の恒常性を維持していると推測される。このバランスの異常によって、一般にコンフォメーション病と呼ばれる蛋白質の変性と関連した様々な病態が生じる。高等脊椎動物に存在する4つの熱ショック転写因子のうち、HSF4の遺伝子異常とヒトの遺伝性白内障との関連が明らかとなった。申請者は、HSF4の発現を感覚器を含めて再評価したところ、レンズに極めて高い発現を認めた。HSF4欠損マウスの解析をおこなったところ白内障を発症していた。その病因を明らかにするため、熱ショック転写因子のターゲット遺伝子として知られている熱ショック蛋白質群の発現を調べたが、ほとんどの熱ショック蛋白質の発現は低下しておらず、むしろ増加していた。次にレンズの主要な蛋白質であるクリスタリン蛋白質の発現を調べた。そのうち、αBクリスタリンは、熱ショック遺伝子として知られているが、αAクリスタリン、αBクリスタリンとも発現に異常はなかった。予想外なことに、γクリスタリンの発現が著明に減少していることを見いだした。γクリスタリンはレンズの分化に必須な蛋白質であるので、その発現異常がHSF4欠損での白内障発症の主要な要因と考えられる。γクリスタリンは6つの独立した遺伝子(A、B、C、D、E、F)にコードされており、RT-PCRによりそのすべての発現が低下していた。γFクリスタリン遺伝子を用いた解析から、HSF4はその遺伝子に直接結合し活性化を行うことがわかった。HSF4の結合できる熱ショックエレメントはすべてのγクリスタリン遺伝子に存在していた。γクリスタリンは、特徴的なβγモチーフ構造を持ち、このファミリー蛋白質は脱水条件で誘導をうけ蛋白質の安定化に寄与することが示唆されている。レンズでの高い蛋白質濃度の条件で蛋白質が安定に存在できるようにHSF4がγクリスタリンの発現を制御していることが示唆された。

研究成果

(6件)

すべてその他

すべて文献書誌 (6件)

[文献書誌] Inouye S. et al.: "Activation of heat shock genes is not necessary for heat shock transcription factor 1 to protect cell death against a single exposure to high temperatures."Mol.Cell.Biol.. 23. 5882-5895 (2003)
[文献書誌] Sugahara K. et al.: "Heat shock transcription factor HSF1 is required for survival of sensory hair cells against acoustic overexposure."Hearing Res.. 182. 88-96 (2003)
[文献書誌] Wildak W. et al.: "Expression of a constitutively active mutant of heat shock factor 1 under the control of testis-specific hst70 gene promoter in transgenic mice induces degeneration of seminiferous epithelium."Acta Bioch.Pol.. 50. 535-541 (2003)
[文献書誌] Zoh Y.et al.: "Heat Shock Transcription Factor 1 Protects Cardiomyocytes From Ischemia/Reperfusion Injury."Circulation. 108. 3024-3030 (2003)
[文献書誌] Izu H.et al.: "HSF1 is involved in quality control mechanisms in male germ cells."Biol.Reprod.. 70. 18-24 (2004)
[文献書誌] Katoh Y. et al.: "Hsp25, a member of the Hsp30 family, promotes inclusion formation in response to stress."FEBS Letter. (In press). (2004)

2003 年度 実績報告書

熱ショック応答システムとコンフォメーション病

研究代表者

中井 彰 山口大学, 大学院・医学研究科, 教授 (60252516)

研究成果

[文献書誌] Inouye S. et al.: "Activation of heat shock genes is not necessary for heat shock transcription factor 1 to protect cell death against a single exposure to high temperatures."Mol.Cell.Biol.. 23. 5882-5895 (2003)

[文献書誌] Sugahara K. et al.: "Heat shock transcription factor HSF1 is required for survival of sensory hair cells against acoustic overexposure."Hearing Res.. 182. 88-96 (2003)

[文献書誌] Wildak W. et al.: "Expression of a constitutively active mutant of heat shock factor 1 under the control of testis-specific hst70 gene promoter in transgenic mice induces degeneration of seminiferous epithelium."Acta Bioch.Pol.. 50. 535-541 (2003)

[文献書誌] Zoh Y.et al.: "Heat Shock Transcription Factor 1 Protects Cardiomyocytes From Ischemia/Reperfusion Injury."Circulation. 108. 3024-3030 (2003)

[文献書誌] Izu H.et al.: "HSF1 is involved in quality control mechanisms in male germ cells."Biol.Reprod.. 70. 18-24 (2004)

[文献書誌] Katoh Y. et al.: "Hsp25, a member of the Hsp30 family, promotes inclusion formation in response to stress."FEBS Letter. (In press). (2004)

2003 年度実績報告書

中井彰山口大学, 大学院・医学研究科, 教授 (60252516)