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小胞体では、多くの分泌タンパク質や膜タンパク質が生合成されている。これらの新生タンパク質の多くはN型糖鎖をもった糖タンパク質で、この糖鎖は小胞体・ゴルジ装置でトリミングや糖鎖付加を受けたのちに、多様な構造をもった糖鎖となって細胞外に提示される。しかしこのような複雑な糖鎖も、小胞体内では単純で均一な糖鎖トリミング・再付加を受けることから、N型糖鎖は小胞体内での新生糖タンパク質の品質管理(Quality control)に関しても重要な役割を果たしていると考えられている。新生タンパク質のフォールディングや細胞内輸送とともに、ミスフォールドしたタンパク質の小胞体関連分解(ERAD)は品質管理機構を担う重要なメカニズムである。私たちは糖タンパク質のERADを促進する機能をもったマウスEDEMタンパク質をクローニングし、小胞体品質管理機構との関わりを中心に研究を進めている。
本研究期間において、私たちは、1)小胞体マンノシダーゼIもEDEMタンパク質も糖タンパク質のERADを促進するが、両者の作用機序が異なることを、HPLCによる糖鎖構造解析をすることによって明らかにすることができた。2)EDEMタンパク質の発現は小胞体ストレスによって発現が誘導されるが、その経路は、小胞体膜キナーゼIre1Pの活性化を介した、転写因子Xbp1の活性化によるものであることを明らかにした。3)小胞体で生合成される蛋白質のフォールディングには、レクチン様シャペロンであるカルネキシン・カルレティキュリンが重要な働きをしていることがよく知られている。ERADで分解されるミスフォールドした糖タンパク質の場合は、カルネキシンからEDEMを経由して分解に至ることを示した。
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