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生物は、発生過程においてさまざまな現象が正確なタイミングでおこる結果、正確にかたちづくられる。しかし発生過程の時間的制御機構は、これまでほとんど明らかにされていない。脊椎動物の胚の繰り返し構造である体節は、体節原基が一定時間ごとに分節化することで一定の大きさに形成される。すなわち体節形成は、発生過程において時間的制御を受ける現象の代表例であり、時間的周期性を利用した形態形成である。これまでの研究により、体節原基細胞内でおこっている分子発現のオシレーションが、分子時計として分節化の周期性を制御していることが明らかになっている。
本研究は、体節形成時におこる分子発現のオシレーションをモデル系として、生体が時間を計るメカニズムを解明することを目的として行われた。これまでに我々は、体節原基に特異的に発現する転写因子Hes7を発見し、その発現が体節形成周期に一致してオシレーションしていることを明らかにした。さらにノックアウトマウスなどの解析から、Hes7が体節形成を支配する分子時計に必須の因子であることを明らかにした。これらの結果に基づいて、本研究では、分子時計のメカニズムを明らかにすることに焦点を絞った。
我々は、Hes7をはじめとするオシレーション分子はHes7による周期的なネガティブフィードバックループを受けることによってオシレーションしていることを解明し、これが分子時計の中心的なメカニズムであることを明らかにした。さらにHes7タンパクの安定化したノックインマウスを作製し、Hes7タンパクの不安定性が分子時計に必須であることを証明した。また、数学的シミュレーションを行ってこのモデルの妥当性を検討した。これらのことから体節形成を支配する分子時計は、転写因子Hes7のネガティブフィードバックループと速やかなタンパク分解を基本的なメカニズムとしていることを明らかにした。
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