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脾臓やリンパ節内の胚中心では、抗原刺激により活性化された成熟B細胞が細胞増殖を繰り返し、抗原レセプター遺伝子において高率に体細胞突然変異をおこして、抗原親和性がより高いB細胞クローンが選択的に増殖する。さらに胚中心B細胞はIgクラススイッチを起こして、記憶B細胞やプラズマ細胞へ分化する。これまでに申請者は、胚中心B細胞の記憶B細胞への分化におけるBCL6やc-Fos/AP-1の機能をそれらの過剰発現マウスや欠損マウスを用いて解析している。
その結果、
1)c-Fos/AP-1を脾臓B細胞で強発現するトランスジェニック(H2-c-fos)マウスやc-Fosの欠損マウス由来のB細胞を様々な刺激でプラズマ細胞へ分化させたところ、c-Fos/AP-1がプラズマ細胞への分化に重要なBlimp-1の発現を正の方向に制御していることを明らかにした。
2)BCL6の欠損マウス由来のB細胞を用いて1)と同様の実験をしたところ、BCL6はBlimp-1の発現を負の方向に制御していることを明らかにした。
3)BCL6遺伝子のプロモーター領域を解析した結果、AP-1とSTAT3が最も重要な転写因子であり、IL-21の刺激がB細胞においてAP-1とSTAT3の活性化を誘導することを明らかにした。このことから胚中心B細胞におけるBCL6の発現誘導は、Follicular helper T cellから出されるIL-21であることが示唆された。
上記の結果から、IL-21の刺激により胚中心B細胞内にAP-1とSTAT3を介して誘導されたBCL6は、Blimp-1の発現抑制を介して胚中心B細胞のプラズマ細胞への分化を抑制していることを明らかにした。
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