免疫監視の破綻と修復

2006 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 15078204
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 湊 長博 京都大学, 生命科学研究科, 教授 (40137716)
• 研究分担者: 服部 雅一 京都大学, 生命科学研究科, 助教授 (40211479) ; 田中 義正 京都大学, 生命科学研究科, 助手 (90280700)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2006
• キーワード: 免疫監視 / がん免疫 / 白血病 / 免疫抑制 / SPA-1 / 免疫療法 / T細胞応答 / メモリーT細胞

研究概要

本研究は、個体の免疫監視システムがどのようなメカニズムで変異細胞を認知し対応しうるか、そしてその限界はどこにあるかを、生体内での免疫系と変異細胞との直接的な相互作用の解析から現象に即して明らかにし、免疫監視の強化と限界の克服のための新機軸の開発に資することを主目的として遂行された。これにより以下のような成果を得た。(1)自然発症白血病モデルを確立し、その病態・機構の解析を行った。SPA-1KOマウスはヒトの白血病に酷似した多段階のプロセスによって慢性白血病を発症する希有なモデルであり、自然発ガンに伴う宿主免疫監視機構解析には理想的なモデルであると考えられた。(2)前白血病状態におけるT細胞機能異常の解析。SPA-1KOマウスにおける前白血病状態からの白血病自然発症に宿主のT細胞性免疫機能抑制が寄与していることを示唆する結果を得た。(3)白血病発症に伴うメモリーCD4T細胞の不応答化の発見とその機構解析。メモリーCD4T細胞の不応答化が直接に全身性白血病細胞によって誘導されることが強く示唆された。ヒト白血病では極めて重篤な免疫不全をともなうことはよく知られているが、この非クローナルなT細胞不応答化が大きく関与しているものと考えられる。ヒトのガン免疫治療という観点からは、むしろこの点が重要な問題であり、T細胞不応答化を誘導する白血病性の因子(あるいは相互作用)の実体、T細胞不応答化の分子機構、その可逆化の方途、などについての研究は、実際的なガン免疫の立場から極めて緊急かつ重要なものと考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Regulation of immune responses and hematopoiesis by the Rapl signal. (2007)
  • 著者名/発表者名: Minato, N, (他2名)
  • 雑誌名: Adv. Immunol. 93 ページ: 229-264
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Intestinal tumors inactivated in TGF-b signaling secrete CCL9 and recruit CCR1+ myeloid cells that help invasion. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kitamura, T. (他11名)
  • 雑誌名: Nature Genetics 39 ページ: 467-475
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Medullary thymic epithelial cells expressing Aire represent a unique lineage derived from claudin-exressing cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Hamazaki, Y (他6名)
  • 雑誌名: Nature Immunology 8 ページ: 304-311
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Role of SPA-1 in phenotypes of CML induced by BCR-ABL-expressing hematopoietic progenitors in mouse model (2007)
  • 著者名/発表者名: Kometani, K (他6名)
  • 雑誌名: Cancer Res. 66 ページ: 9967-9976
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] PD-L1 andtumor-infiltrating CD8+ T lymphocytes areindependent prognostic factors of human ovarian cancer. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hamanishi J., (他11名)
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104 ページ: 3360-3365
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Intestinal tumors inactivated in TGF-b signaling secrete CCL9 and recruit CCR1+ myeloid cells that help invasion. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kitamura, T., Kometani, K., Hashiba, H., Matsunaga, A., Miyoshi.H., Hosogi, H., Aoki, M., Oshima, M., Hattori, M., Takabayashi, A., Minato, N., Taketo, M.
  • 雑誌名: Nature Gen. 39 ページ: 467-475
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] PD-Ll and tumor-infiltrating CD8+ T lymphocytes are independent prognostic factors of human ovarian cancer. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hamanishi J., Mandai, M., Iwasaki, M., Okazaki.T., Tanaka, Y., Yamaguchi, K., Higuchi, T., Yagi, H., Takakura, K, Minato, N., Honjo, T., Fujii, S.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 104 ページ: 3360-3365
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Medullary thymic epithelial cells expressing Aire represent a unique lineage derived from claudin-expressing cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hamazaki, Y, Fujita, H, Kobayashi, T, Choi, Y, H. Scott, Matsumoto, M, Minato, N.
  • 雑誌名: Nature Immunol. 8 ページ: 304-311
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Regulation of immune responses and hematopoiesis by the Rap1 signal. (Review) (2007)
  • 著者名/発表者名: Minato, N, K.Kometani, M.Hattori.
  • 雑誌名: Adv. Immunol. 93 ページ: 229-264
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Involvement of CD166 inthe activation of humangd T cells by tumor cells sensitized with nonpeptide antigens (2006)
  • 著者名/発表者名: Kato, Y., (他5名)
  • 雑誌名: J. Immunol 177 ページ: 877-884
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Rapl Signal Controls B CellReceptor Repertoire and Generation of Self-reactive B1 Cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ishda, D. (他10名)
  • 雑誌名: Immunity 24 ページ: 417-427
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] BCR/ABL and IL-3 activate Rapl to stimulate B-Raf/MEK/Erk and Aktsignalingpathways and to regulate proliferation, apoptosis, and adhesion. (2006)
  • 著者名/発表者名: Jin, A (他8名)
  • 雑誌名: Oncogene 20 ページ: 4332-4340
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Role of SPA-1 in phenotypes of CML induced by BCR-ABL-expressing hematopoietic progenitors in mouse model. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kometani, K., Kawamata, S., Shinozuka, Y., Era, T., Taniwaki, M., Hattori, M., Minato, N.
  • 雑誌名: Cancer Res. 66 ページ: 9967-9976
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Involvement of CD 166 in the activation of human ye, T cells by tumor cells sensitized with nonpeptide antigens. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kato, Y., Tanaka, Y., Hayashi, M., Kita, S., Okawa, K., Minato, N.
  • 雑誌名: J.Immunol. 177 ページ: 877-884
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Rapl Signal Controls B Cell Receptor Repertoire and Generation of Self-reactive B1 Cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Ishida, D., Su, L., Shinozuka, Y., Tamura, A., Katayama, Y., Kawai, Y., Wang, S-F, Taniwaki, M., Hamazaki, Y., Hattori, M., Minato, N.
  • 雑誌名: Immunity 24 ページ: 417-427
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] BCR/ABL and IL-3 activate Rap1 to stimulate B-Raf/MEK/Erk and Akt signaling pathways and to regulate proliferation, apoptosis, and adhesion. (2006)
  • 著者名/発表者名: Jin, A., Kurosu, T., Tsuji, K., Mizuchi, D., Arai, A., Fujita, H., Hattori, M., Minato, N., Miura, 0.
  • 雑誌名: Oncogene 20 ページ: 4332-4340
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Thymic anlage is colonized by progenitors restricted to T, NK anddendritic cell lineages. (2005)
  • 著者名/発表者名: Masuda, K(他11名)
  • 雑誌名: EMBO J. 24 ページ: 4052-4340
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Hes-1 directly controls cell proliferation through the transcriptional repression of p27Kip1. (2005)
  • 著者名/発表者名: Murata' K(他7名)
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 25 ページ: 4262-4271
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Thymic anlage is colonized by progenitors restricted to T, NKanddendritic cell lineages. (2005)
  • 著者名/発表者名: Masuda, K., (他5名)
  • 雑誌名: J. Immunol. 174 ページ: 2525-2532
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Prethymic stage of T cell development defined by the expression of paired immunoglobulin-like receptors. (2005)
  • 著者名/発表者名: Masuda, K., Kubagawa, H., Cooper, M.D., Kakugawa, K., Hattori, M., Kageyama, R., Minato, N., Katsura, Y., H.Kawamoto.
  • 雑誌名: EMBO J. 24 ページ: 4052-4060
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Minato-Hes-1 directly controls cell proliferation through the transcriptional repression of p27Kipl. (2005)
  • 著者名/発表者名: Murata, K, M.Hattori, N, Hirai, Y, Shinozuka, H, Hirata, R, Kageyama, T, Sakai, N
  • 雑誌名: Mol.Cell.Biol. 25 ページ: 4262-4271
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Thymic anlage is colonized by progenitors restricted to T, NK and dendritic cell lineages. (2005)
  • 著者名/発表者名: Masuda, K., Itoi, M., Amagai, T., Minato, N., Katsura, Y., Kawamoto, H.
  • 雑誌名: J.Immuno1. 174 ページ: 2525-2532
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Bromodomain protein Brd4 binds to the GTPase activating SPA1 modulating its activity and subcellular localization. (2004)
  • 著者名/発表者名: Farina, A., (他5名)
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 24 ページ: 9059-9069
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Rapl and SPA-1 in hematologic malignancy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kometani, K., (他3名)
  • 雑誌名: Trends in Mol. Med 10 ページ: 401-408
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Pivotal role of CXCR3 in melanoma cell metastasis to lymph nodes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kawada, K(他7名)
  • 雑誌名: Cancer Res. 64 ページ: 4010-4117
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Identification of the earliest prethymic T cell progenitors in murine fetal blood. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ikawa, T., (他11名)
  • 雑誌名: Blood 103 ページ: 530-537
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 1 Bromodomain protein Brd4 binds to the GTPase activating SPA-1 modulating its activity and subcellular localization. (2004)
  • 著者名/発表者名: Farina, A., Hattori, M., Qin, J., Nakatani, Y., Minato, N., Ozato, K.
  • 雑誌名: Mol.Cell.Biol. 24 ページ: 9059-9069
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Rapl and SPA-1 in hematologic malignancy. (Review) (2004)
  • 著者名/発表者名: Kometani, K., Ishida, D., Hattori, M., Minato, N.
  • 雑誌名: Trends in Mol. Med. 10 ページ: 401-408
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pivotal role of CXCR3 in melanoma cell metastasis to lymph nodes. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kawada, K., Sonoshita, M., Takabayashi, A., Yamaoka, Y., Inaba, K., Minato, N, Oshima, M., Taketo, M.
  • 雑誌名: Cancer Res. 64 ページ: 4010-4117
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Identification of the earliest prethymic T cell progenitors in murine fetal blood. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ikawa, T., Masuda, K., Lu, M., Minato, N., Katsura, Y., Kawamoto, H.
  • 雑誌名: Blood 103 ページ: 530-537
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Rapl GTPase : Functions, regulation, and malignancy. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hattori, M., (他2名)
  • 雑誌名: J. Biochem. 134 ページ: 479-484
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] T/NK bipotenial progenitors in the thymus retain the potential togenerate dendritic cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Shen, H-Q(他7名)
  • 雑誌名: J. Immunol. 171 ページ: 3401-3406
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Antigen-driven T cell anergy and defective memory T cell response viaderegulated Rapl activation in SPA-1-deficient mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ishida, D., (他6名)
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci USA 100 ページ: 10919-10924
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Autoantibodies against cardiac troponin I are responsible for the dilated cardiomyopathyin PD-1 deficient mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Okazaki, T., (他9名)
  • 雑誌名: Nature Med. 9 ページ: 1477-1483
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Requirement of species-specific cognate interactions for the activation of human T cells by pamidronate. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kato, Y., (他4名)
  • 雑誌名: J. Immunol. 170: ページ: 3608-3613
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] AF-6 negatively regulates integrin-mediated cell adhesion by binding both RaplGTP and Rapl GTPase-activating proteins and enhancing Rapl inactivation. (2003)
  • 著者名/発表者名: Su, L., (他6名)
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 278 ページ: 15232-15238
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Myeloproliferative stem cell disorders by deregulated Rapl activation in SPA-1-deficient mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ishida' D(他12名)
  • 雑誌名: Cancer Cell 4 ページ: 55-65
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Identification of the ubiquitin-protein ligase that recognizes heme-oxidized IRP2 (2003)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka, K., (他8名)
  • 雑誌名: Nature Cell Biol. 5 ページ: 336-340
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Functions, regulation, and malignancy. (Review). (2003)
  • 著者名/発表者名: Hattori, M., Minato, N.Rapl GTPase
  • 雑誌名: J. Biochem. 134 ページ: 479・484
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] T/NK bipotential progenitors in the thymus retain the potential to generate dendritic cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Shen, H-Q, Lu, M., Ikawa, T., Masuda, K., Ohmura, K., Minato, N., Katsura, Y., Kawamoto, H.
  • 雑誌名: J. Immunol. 171 ページ: 3401-3406
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Autoantibodies against cardiac troponin I are responsible for the dilated cardiomyopathyin PD-1 deficient mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Okazaki, T., Tanaka, Y., Nishio, R., Mitsui, T., Mizoguchi, A., Jian, W., Ishida, M., Matsumori, A., Minato.N, Honjo, T.
  • 雑誌名: Nature Med. 9 ページ: 1477-1483
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Requirement of species-specific cognate interactions for the activation of human yO T cells by pamidronate. (2003)
  • 著者名/発表者名: Kato, Y., Tanaka, Y., Tanaka, H., Yamashita, S., Minato, N.
  • 雑誌名: J. Immunol. 170 ページ: 3608-3613
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Myeloproliferative stem cell disorders by deregulated Rapl activation in SPA-1-deficient mice. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ishida D, Kometani, K., Yang, H, Kakugawa, K., Masuda, K, Iwai, K, Suzuki, M, Itohara, S, Nakahata, T, Hiai, H, Kawamoto, H., Hattori, M, Minato, N.
  • 雑誌名: Cancer Cell 4 ページ: 55-65
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Identification of the ubiquitin-protein ligase that recognizes heme-oxidized IRP2 (2003)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka, K., Ishikawa, H., Saitoh, K., Megumi, Y., Rouault, T., Morishima, I., Minato, N., Ishimori, K., Iwai, K.
  • 雑誌名: Nature Cell Bio1. 5 ページ: 336-340
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Antigen-driven T cell anergy and defective memory T cell response via deregulated Rapl activation in SPA-1-deficient mice.
  • 著者名/発表者名: Ishida, D., Yang, H., Masuda, K., Uesugi, K., Kawamoto, H., Hattori, M., Minato.N.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100 ページ: 10919-10924
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] 2003.., and Minato, N. AF-6 negatively regulates integrin-mediated cell adhesion by binding both Rap1GTP and Rapl GTPase-activating proteins and enhancing Rapl inactivation.
  • 著者名/発表者名: Su, L., Hattori, M., Moriyama, M., Murata, N., Harazaki, M., Kaibuchi, K
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 278 ページ: 15232-15238
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より