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これまで申請者は、低分子GTP結合蛋白質Rab27aおよびそのエフェクター蛋白質Granuphilinが、内分泌細胞分泌顆粒の開口放出に関与することを、主として膵β細胞培養株を用いて報告してきた。Rab27a遺伝子の変異は、ヒトGriscelli症候群の患者、ashenマウスに認められているが、いずれもRab27aが局在する色素細胞メラノソームやTリンパ球溶解顆粒の細胞内輸送障害に起因する、白皮症や免疫異常を示す。しかしながらこれらヒト患者やマウスにおいて、内分泌機能異常は知られておらず、Rab27aの分泌顆粒の役割に関するin vivoの遺伝的証拠は欠如していた。そこで我々は、ashenマウス膵β細胞におけるインスリン分泌機能を解析した。その結果、ashenマウスは個体レベルでグルコース負荷後の耐糖能異常を示し、その単離膵島からのグルコース依存症インスリン分泌は正常の約50%に低下していた。さらに全反射顕微鏡、電子顕微鏡などを用いた詳細な形態学的解析により、グルコースによるインスリン顆粒の形質膜へのドッキング過程が、ashen膵β細胞で障害されていることを明らかにした。またその分子機序として、Granuphilinと形質膜に局在するSNARE蛋白質syntaxin-laの複合体形成が低下していることを見出した(以上、J.Clin.Invest.発表)。
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