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これまで申請者らは、低分子量GTPase Rab27aとそのエフェクター蛋白質Grannphilinが、膵β細胞におけるインスリン顆粒の開口放出過程、特に細胞膜ドッキング過程で機能することを証明してきた。しかしGranuphilinが、同様に分泌穎粒を有する膵α細胞などに発現していない理由とその生物学的意義は不明である。本年度は、グルコース刺激に対して対照的なホルモン分泌反応を示す膵α細胞について解析を行った。膵α細胞は、グルカゴンを含む分泌穎粒を有し、Rab27aも発現している。申請者らは、Rab27aエフェクターとして想定されているExophilinsファミリーのうち、Exophilin4が膵α細胞に特異的に発現していることを見出した。さらにExophilin4が、そのC2Aドメインの細胞膜脂質に対する親和性を介して、グルカゴン穎粒を細胞膜にドッキングさせる作用を有していることを発見した。またこの脂質親和性は、分泌刺激により上昇するCa^2+濃度により抑制されることから、次の膜融合過程の制御に重要な役割を有していることが示唆された(以上、Mol.Biol.Cellに発表)。一方、Granuphilin遺伝子のプロモーター領域には、膵β細胞の分化に重要な転写因子MafAが結合し、本遺伝子が膵β細胞特異的に発現している機序が、実際に転写レベルで調節されていることが判明した(Cell Metabolismに発表)。
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