研究課題
褐色脂肪細胞は、ミトコンドリアの脱共役蛋白質UCP1によって脂肪酸を酸化分解し熱に変換する活性を有しており、白色脂肪細胞とは逆に、エネルギー消費に寄与する特殊な細胞である。両脂肪細胞は共通の幹細胞から前駆脂肪細胞を経て分化するとされているが、両者の機能分化を決定づける分子機構は不明である。我々はこれまで、寒冷暴露やβアドレナリン受容体刺激など、交感神経系を活性化すると褐色脂肪UCP1が活性化して全身のエネルギー消費が増えること、ならびに白色脂肪組織中の脂肪細胞が褐色化し、それらが極めて高いエネルギー消費活性を有することを明らかにしてきた。これらを発展させて、本年度は以下の成果を得た。UCP1によるエネルギー消費の生理的意義を明らかにし、併せて白色脂肪組織中に出現する褐色様の脂肪細胞・UCP1の役割を検討するために、エネルギー代謝調節の生理的因子として最も重要なレプチンの影響を調べた。マウスにレプチンを一度投与すると摂食量は大幅に減少したが酸素消費は全く変化せず、褐色脂肪の活性化も起こらなかった。同様の効果はUCP1欠損マウスでも見られた。しかし、レプチン投与を継続したり、レプチン発現アデノウイルス投与によって高レプチン血症を持続的に誘発すると、摂食量が低下し続けるとともに、酸素消費量がpair-feedingマウスに較べて高くなった。このとき、褐色脂肪のUCP1量が増加していたが、さらに白色脂肪組織中にもUCP1を発現する褐色様の細胞が出現していた。しかし、これらのレプチンの持続効果はUCP1欠損マウスでは観察されなかった。更に、レプチンやβ受容体作動薬の持続投与によって白色脂肪にUCP1を発現させると、レプチンの摂食抑制効果がより強くなることが明らかとなった。これらの結果を総合して、レプチンはUCP1発現を増やすことによってエネルギー消費の亢進をもたらすのみならず、白色脂肪にUCP1を誘導することによってレプチンの食欲抑制効果を増強する、すなわちレプチン感受性を高めると、結論した。感染炎症時の食欲不振や発熱に関与するインターロイキン1についても同様に検討したが、この場合にはレプチンの効果と異なり、UCP1は殆ど寄与していないことが明らかとなった。
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