ニューロン-グリア相互作用に関与する機能分子の探策

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15082209
• 研究機関: 生理学研究所
• 研究代表者: 池中 一裕 生理学研究所, 分子生理研究系, 教授 (00144527)
• 研究分担者: 小野 勝彦 生理学研究所, 分子生理研究系, 助教授 (30152523) ; 等 誠司 生理学研究所, 分子生理研究系, 助教授 (70300895) ; 田中 謙二 生理学研究所, 分子生理研究系, 助手 (30329700)
• キーワード: アストロサイト / アレキサンダー病 / 凝集体形成 / GFAP / カイニン酸 / けいれん

研究概要

アストロサイト特異的疾患であるヒトアレキサンダー病モデルマウスの表現型を解析することによって、アストロサイトのin vivoにおける機能を帰納的に明らかにすることを試みた。前年度に作出することが出来たアレキサンダー病モデルマウス(変異ヒトGFAP過剰発現マウス)を用いて、凝集体発現の多い海馬を中心に、形態学的、電気生理学的、薬理学的に検討した。アレキサンダー病およびモデルマウスではアストロサイト特異的に細胞骨格蛋白が凝集するが、モデルマウスを用いた解析から、細胞骨格に著しい異常を認めるにもかかわらず、アストロサイトの微細形態が保たれていることを明らかにした。海馬スライスの電気生理学的解析では、抑制神経系の異常が示唆された。けいれん薬を用いた薬理学実験では、モデルマウスは有意にカイニン酸によるけいれんを起こしやすく、海馬錐体細胞死ひいては個体死も惹起されやすかった。
モデルマウスを作出する過程で、変異ヒトGFAPの発現量が異なるラインを8ライン得た。これらのラインの解析から、変異ヒトGFAPの発現量に依存して凝集体が形成されること、凝集体が存在するラインでのみカイニン酸感受性が高まることが明らかになり、凝集体の有無がアストロサイトの機能障害の有無を規定している可能性が示唆された。
アストロサイト細胞質内の凝集体の蓄積が、カイニン酸感受性亢進という神経回路網調節異常を引き起こすことがわかった。アストロサイト機能異常に端を発する神経回路網調節異常が、マウスの行動にどのような影響を与えるか調べることが出来るようになった一方で、アストロサイト内の凝集体の存在がどのような分子メカニズムで神経回路網を修飾しているのか調べることが出来る実験系を得ることが出来た。

研究成果

• [雑誌論文] Dorsally derived netrin-1 provides an Inhibitory cue and elaborates the "waiting period" for primary sensory axons in the developing spinal cord (2006)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, K., Tamamaki, N., Furuta, T., Ackerman, AL., Ikenaka, K., Ono, K.
  • 雑誌名: Development 133 ページ: 1370-1386
• [雑誌論文] Gliogenic radial glial cells show heterogeneity in the developing mouse spinal cord. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ogawa, Y., Takebayashi, H., Takahashi, M., Osumi, N., Iwasaki, Y., Ikenaka, K.
  • 雑誌名: Dev.Neurosci 27 ページ: 364-377
• [雑誌論文] Wnt Signaling Controls the Timing of Oligodendrocyte Development in the Spinal Cord. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, T., Kagawa, T., Wada, T., Muroyama, Y., Takada, S., Ikenaka, K.
  • 雑誌名: Dev Biol. 282 ページ: 397-410
• [雑誌論文] Olig2 positive progenitors in the embryonic spinal cord give rise to not only to motoneurons and oligodendrocytes, but also to a subset of astrocytes and ependymal cells.
  • 著者名/発表者名: Masahira, N., Takebayashi, H., Ono, K., Watanabe, K., Ding, L et al.
  • 雑誌名: Dev.Biol (In press)
• [雑誌論文] Involvement of the Olig2 transcription factor in cholinergic neuron development of the basal forebrain.
  • 著者名/発表者名: Furusho, M., Ono, K., Takebayashi, H., Masahira, N., Kagawa, T., Ikeda, K., Ikenaka, K.
  • 雑誌名: Dev Biol. (In press)
• [雑誌論文] Direct evidence that ventral forebrain cells migrate to the cortex and contribute to the generation of cortical myelinating oligdendrocytes,
  • 著者名/発表者名: Nakahira, E., Kagawa, T., Shimizu, T., Goulding, MD, Ikenaka, K.
  • 雑誌名: Dev Biol (In press)
• [雑誌論文] An animal model for late onset chronic demyelination disease caused by failed terminal differentiation of oligodendrocytes.
  • 著者名/発表者名: Ma, J., Matsumoto, M., Tanaka K.F., Takebayashi H., Ikenaka K.
  • 雑誌名: Neuron Glia Biol (In press)