細胞外ATPを介したアストログリアーニュロン相互調節機構の解明

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15082212
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 井上 和秀 九州大学, 大学院薬学研究院, 教授 (80124379)
• 研究分担者: 小泉 修一 国立医薬品食品衛生研究所, 薬理部, 室長 (10280752) ; 津田 誠 九州大学, 大学院薬学研究院, 助教授 (40373394)
• キーワード: ATP / アストロサイト / 細胞死 / 活性酸素 / MAPK / 保護作用

研究概要

本研究では、これまでに次のことを明らかにした。(1)DNA chipを用いた網羅的解析により、ATPがアストロサイトにおいて酸化ストレス緩和に関与する遺伝子群(oxidoreductase genes)の発現を上昇させる。(2)ATPは、過酸化水素(H_2O_2)誘発アストロサイト細胞死をP2Y1受容体を介して、ATPの濃度及び処置時間依存的に抑制した。(3)過酸化水素(H_2O_2)誘発アストロサイト細胞死の詳細な機序を明らかにし、P2Y1刺激によるアストロサイト保護作用がどの作用点に対するものであるかを明確にした。アストロサイトは中枢神経系で様々な働きを呈し、その制御にはATP及びUTPといったヌクレオチドが重要な役割を果たす。ATP(Koizumi et al., 2003;Zhang et al., 2003)やUTP(Lazarowski et al.1997;Homolya et.al.2000)は、様々な刺激あるいは自発的にアストロサイトから細胞外に放出される。これは、アストロサイト及び周辺細胞は、常にATP、UTP及びその代謝物の刺激に曝されていることを示唆するものである。そこで、本年度は、この恒常的なP2受容体刺激がどの様な生理的な役割を有するかを調べるために、アストロサイトのP2受容体阻害及びATP分解酵素添加の影響を検討した。その結果、アストロサイトに入力する恒常的なATPの刺激を取り除くと、金属イオン依存性蛋白質分解酵素-9(MMP-9)の産生及び放出が観察された。また、このMMP-9の産生には、サイトカインTNF-alphaの産生が関与ししていた。MMP-9は細胞外マトリックスを除去し、細胞の増殖、突起進展の際に空間を提供する非常に重要な分子であるが、一方で種々の細胞外分子を分解するために、BBB破壊等の細胞外環境破壊も引き起こす。ATPはアストロサイトのTNF-alpha産生能をtonicに抑制することにより、MMP-9産生量を調節し、脳内恒常性の維持に関与しているものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] NMDA receptor-independent synaptic plasticity in the central amygdala in the rat model of neuropathic pain. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ikeda R, Takahashi Y, Inoue K, Kato F
  • 雑誌名: Pain 127 ページ: 161-172
• [雑誌論文] Involvement of P2X(4) and P2Y(12) receptors in ATP-induced microglial chemotaxis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohsawa K, Irino Y, Nakamura Y, Akazawa C, Inoue K, Kohsaka S
  • 雑誌名: Glia 55 ページ: 604-616
• [雑誌論文] Long-term potentiation of neuronal excitation by neuron-glia interactions in the rat spinal dorsal horn. (2007)
  • 著者名/発表者名: H.Ikeda, M.Tsuda, K.Inoue, K.Murase
  • 雑誌名: Eur J Neurosci (In press)
• [雑誌論文] UDP acting at P2Y6 receptors is a mediator of microglial phagocytosis. (2007)
  • 著者名/発表者名: S.Koizumi, Y.Shigemoto-Mogami, K.Nasu-Tada, Y.Shinozaki, K.Ohsawa, M.Tsuda, B.V.Joshi, K.A.Jacobson, S.Kohsaka, K.Inoue
  • 雑誌名: Nature (In press)
• [雑誌論文] Alpha-bile alcohols function as farnesoid X receptor antagonists. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nishimaki-Mogami T, Kawahara Y, Tamehiro N, Yoshida T, Inoue K, Ohno Y, Nagao T, Une M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 339 ページ: 386-391
• [雑誌論文] Possible involvement of increase in spinal fibronectin following peripheral nerve injury in upregulation of microglial P2X4, a key molecule for mechanical allodynia. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nasu-Tada K., Koizumi S., Tsuda M., Kunifusa E., Inoue K
  • 雑誌名: Glia 53 ページ: 769-775
• [雑誌論文] Direct excitation of deep dorsal horn neurones in the rat spinal cord by the activation of postsynaptic P2X receptors. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shiokawa H, Nakatsuka T, Furue H, Tsuda M, Katafuchi T, Inoue K, Yoshimura M.
  • 雑誌名: J Physiology 573 ページ: 753-763
• [雑誌論文] Retinoic acids increase P2X2 receptor expression through the 5'-flanking region of P2rx2 gene in rat phaeochromocytoma PC-12 cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tozaki-Saitoh H, Koizumi S, Sato Y, Tsuda M, Nagao T, Inoue K
  • 雑誌名: Mol Pharmacol. 70 ページ: 319-328
• [雑誌論文] Extracellular ATP counteracts the ERK1/2-mediated death-promoting signaling cascades in astrocytes. (2006)
  • 著者名/発表者名: Y.Shinozaki, S.Koizumi, Y.Ohno, T.Nagao, K.Inoue
  • 雑誌名: Glia 54 ページ: 606-618
• [雑誌論文] Microglial・7 nicotinic acetylcholine receptors drive a phospholipase C/IP3 pathway and modulate the cell activation toward a neuroprotective role. (2006)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Hide I, Matsubara A, Hama C, Harada K, Miyano K, Andra M, Matsubayashi H, Sakai N, Kohsaka S, Inoue K, Nakata Y.
  • 雑誌名: J Neurosci Res 83 ページ: 1461-1470
• [雑誌論文] Screening of novel nuclear receptor agonists by a convenient reporter gene assay system using green fluorescent protein derivatives. (2006)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Nishimaki-Mogami T, Kawai H, Kobayashi T, Shinozaki Y, Sato Y, Hashimoto T, Asakawa Y, Inoue K, Ohno Y, Hayakawa T, Kawanishi T
  • 雑誌名: Phytomedicine 13 ページ: 401-411
• [図書] ATP。痛み研究のアプローチ。(河谷正仁編) (2006)
  • 著者名/発表者名: 井上和秀
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: 真興交易(株)医書出版部