ATPを介したニューロン・ミクログリア相互作用の分子基盤

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15082213
• 研究機関: 国立精神・神経センター
• 研究代表者: 高坂 新一 国立精神・神経センター, 神経研究所, 所長 (50112686)
• 研究分担者: 内野 茂夫 国立精神・神経センター, 神経研究所代謝研究部, 室長 (30392434) ; 大澤 圭子 国立精神・神経センター, 神経研究所代謝研究部, 室長 (40392435) ; 入野 康宏 国立精神・神経センター, 神経研究所代謝研究部, 研究員 (10415565) ; 橋本 学 国立精神・神経センター, 神経研究所代謝研究部, 研究員 (20415566)
• キーワード: ミクログリア / ATP / 遊走能 / 膜ラッフル / P2Y12受容体

研究概要

我々はこれまでに、細胞外ATPがGタンパク質共役型ATP受容体P2Y12とイオンチャネル型受容体P2X4を介してミクログリア遊走能を亢進し、ATP刺激により活性化されたホスファチジルイノシトール3キナーゼ(PI3K)シグナル系とホスホリパーゼC(PLC)シグナル系が遊走調節に関与することを明らかにしてきた。本年度は、P2Y12を介した情報伝達系の解析を進めるために、P2Y12の高親和性アゴニストであるADP刺激により活性化されるPLCシグナル系の関与についてさらに詳細な検討をおこなった。PLC阻害剤はADPによるミクログリアのラッフル形成と遊走を抑制し、また、細胞内Ca^<2+>濃度の上昇を阻害した。細胞内Ca^<2+>キレート剤も遊走を阻害したことから、PLC-Ca^<2+>シグナル系の活性化が遊走調節に必要であることが明らかになった。さらに、PLC阻害剤と細胞内Ca^<2+>キレート剤がPI3Kの下流で機能するAktの活性化を阻害したことから、PI3K-Aktシグナル系の活性化はPLC-Ca^<2+>シグナル系によっても制御されることが示された。そこで、ADP刺激時のミクログリアに対するAkt阻害剤の影響を調べたところ、遊走の明らかな抑制が認められた。以上の結果から、ミクログリアの遊走にはP2Y12を介したPLCとPI3Kの両シグナル系の活性化が必要であることが示され、両シグナル系の下流で機能するAktが遊走に関与することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] nvolvement of P2X4 and P2Y12 receptors in ATP-induced microglia chemotaxis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohsawa, K., Irino, Y., Nakamura, Y., Akazawa, C., Inoue, K, Kohsaka, S.
  • 雑誌名: Glia 55 ページ: 604-616
• [雑誌論文] Microglial α7 Nicotinic Acetylcholine Receptors Dreive a Phospholipase C/IP3 Pathway and Modulate the Cell Activation Toward a Neuroprotective Role. (2006)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, T., Hide, I., Matsubara, A., Hama, C., Harada, K., Miyano, K., Andra, M., Matsubayashi, H., Sakai, N., Kohsaka, S., Inoue, K., Nakata, Y.
  • 雑誌名: J. Neurosci. Res. 83 ページ: 1461-1470
• [雑誌論文] In vitro proliferation of axotomized rat facial nucleus-derived activated microglia in an autocrine fashion. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakajima, K., Graeber, MB., Sonoda, M., Tohyama, Y., Kohsaka, S., Kurihara, T.
  • 雑誌名: J. Neurosci. Res. 24 ページ: 348-359
• [雑誌論文] X-ray Structures of the Microglia/Macrophage-specific Protein Ibal from Human and Mouse Demonstrate Novel Molecular Conformation Change Induced by Calcium-binding. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamada, M., ohsawa, K., Imai, Y., Kohsaka, S., Kamitori, S.
  • 雑誌名: J. Mol. Biol. 364 ページ: 449-457
• [図書] Brain Research Reviews 53 The origin and cell lineage of microglia-New concepts. (2007)
  • 著者名/発表者名: W.Y.Chan, Kohsaka, S., P, Rezaie.
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: エルセルビア
• [図書] Clinical Neuroscience Vol.24神経保護作用薬ミクログリアによるニューロン死の制御 (2006)
  • 著者名/発表者名: 中嶋一行, 高坂新一
  • 総ページ数: 1
  • 出版者: (株)中外医学社