2003 年度実績報告書

発生と変性における細胞死による神経選択機構の分子遺伝学的基盤

研究課題

研究課題/領域番号	15100007
研究機関	東京大学
研究代表者	三浦正幸東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (50202338)
キーワード	神経細胞 / 細胞死 / 発生 / ショウジョウバエ / マウス / 遺伝学 / 神経変性 / 細胞選択
研究概要	神経系での選択的細胞除去は散在的に観察される。発生初期のほぼ均一な細胞集団における細胞選択機構については、特定の細胞死因子によって死細胞が選択されるメカニズムに加え、細胞間でのわずかなシグナルの差が細胞に不可逆的な変化を与え、その結果選択の方向(細胞死・生存)が決定づけられる可能性が想定される。このような生体での選択的細胞除去制御機構は、ショウジョウバエや線虫などの個体を対象にした遺伝学的な手法によって初めて明らかにされると期待される。本研究において、これまでに準備してきた複眼あるいはそれを構成する光受容細胞の消失を指標にした細胞死誘導遺伝子スクリーニングを大規模に行う。現在までに約5000系統のGSスクリーニングによって神経細胞死を誘導する系統が約1.6%の頻度で得られた。このスクリーニングで得られたGS系統の原因遺伝子を同定した結果、小胞体関連分解ERADに関与するトランスロコンの主要構成分子Sec61aが神経細胞死を効率よく誘導することを明らかにした。Sec61aの機能を減ずるとポリグルタミンによる細胞内にユビキチン化蛋白質の蓄積と神経変性が抑制され、この分子が神経変性シグナルの調節に関与する事が明らかになった。上記機能獲得型の細胞死遺伝子のスクリーニングに加え、染色体欠失系統を用いた機能欠損型の細胞死関連遺伝子のスクリーニングを行った。その結果JNK活性化と細胞死抑制遺伝子iapファミリーの安定性を制御する遺伝子も得ており現在解析を進めている。

研究成果

(6件)

すべてその他

すべて文献書誌 (6件)

[文献書誌] Iwawaki, T., Akai, R., Kohno, K, Miura, M.: "A transgenic mouse model for monitoring endoplasmic reticulum stress."Nature Medicine. 10. 98-102 (2004)
[文献書誌] Inoue, H., Tsukita, K., Iwasato, T., Suzuki, Y., Tomioka, M., Tateno, M., Nagao, M., Kawata, A., Saido, TC, Miura, M., Itohara, S., Takahashi, R.: "The crucial role of caspase-9 in the disease progression of a transgenic ALS mouse model."EMBO J.. 22. 6665-6674 (2003)
[文献書誌] Kanuka, H., Kuranaga, E., Hiratou, T., Igaki, T., Nelson, B., Okano, H., Miura, M.: "Cytosol-ER interplay by Sec61a translocon in polyglutamine-mediated neurotoxicity in Drosophila."Proc.Natl.Acad.Sci. USA. 100. 11723-11728 (2003)
[文献書誌] Takahashi, M., Kanuka, H., Fujiwara, H., Koyama, A., Hasegawa, M., Miura, M., Iwatsubo, T: "Phosphorylation of alpha-synuclein characteristic of synucleinopathy lesions is recapitulated in alpha-synuclein transgenic Drosophila."Neurosci Lett.. 336. 155-158 (2003)
[文献書誌] Takemoto, K., Nagai, T., Miyawaki, A., Miura, M: "Spatio-temporal activation of caspase revealed by indicator that is insensitive to environmental effects."J.Cell Biol.. 160. 235-243 (2003)
[文献書誌] Hisahara, S., Okano, H., Miura, M.: "Caspase-mediated oligodendrocyte cell death in the pathogenesis of autoimmune demyelination."Neurosci.Res.. 46. 387-397 (2003)

2003 年度 実績報告書

発生と変性における細胞死による神経選択機構の分子遺伝学的基盤

研究代表者

三浦 正幸 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (50202338)

研究成果

[文献書誌] Iwawaki, T., Akai, R., Kohno, K, Miura, M.: "A transgenic mouse model for monitoring endoplasmic reticulum stress."Nature Medicine. 10. 98-102 (2004)

[文献書誌] Inoue, H., Tsukita, K., Iwasato, T., Suzuki, Y., Tomioka, M., Tateno, M., Nagao, M., Kawata, A., Saido, TC, Miura, M., Itohara, S., Takahashi, R.: "The crucial role of caspase-9 in the disease progression of a transgenic ALS mouse model."EMBO J.. 22. 6665-6674 (2003)

[文献書誌] Kanuka, H., Kuranaga, E., Hiratou, T., Igaki, T., Nelson, B., Okano, H., Miura, M.: "Cytosol-ER interplay by Sec61a translocon in polyglutamine-mediated neurotoxicity in Drosophila."Proc.Natl.Acad.Sci. USA. 100. 11723-11728 (2003)

[文献書誌] Takahashi, M., Kanuka, H., Fujiwara, H., Koyama, A., Hasegawa, M., Miura, M., Iwatsubo, T: "Phosphorylation of alpha-synuclein characteristic of synucleinopathy lesions is recapitulated in alpha-synuclein transgenic Drosophila."Neurosci Lett.. 336. 155-158 (2003)

[文献書誌] Takemoto, K., Nagai, T., Miyawaki, A., Miura, M: "Spatio-temporal activation of caspase revealed by indicator that is insensitive to environmental effects."J.Cell Biol.. 160. 235-243 (2003)

[文献書誌] Hisahara, S., Okano, H., Miura, M.: "Caspase-mediated oligodendrocyte cell death in the pathogenesis of autoimmune demyelination."Neurosci.Res.. 46. 387-397 (2003)

2003 年度実績報告書

三浦正幸東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (50202338)