研究課題
ジャンクトフィリン(JP)は結合膜構造の形成に寄与する分子であり、中枢系の神経細胞ではJP3とJP4が共発現している。両サプタイプの同時欠損(JP-DKO)マウスは離乳時期に致死性を示すが、練り餌飼育により致死性を回避可能である。JP-DKOマウスは記憶学習能力に劣り、海馬機能の異常が示唆された。海馬スライスでの電気生理学測定において、CA1錐体細胞での興奮性を検討したところ、本来発生するはずの後シナプス電位(AHP)が欠損していた.薬理学的検討の結果、NMDA型グルタミン受容体チャネルによるCa2+流入→リアノジン受容体による小胞体Ca2+放出→Ca2+依存性K+チャネルの開口、というチャネル機能共役によりAHP相が形成されることが示され、JP-DKOではこの機能が破綻していた。また、この機構破綻は記憶学習の基盤と考えられる長期増強という海馬可塑性に必須であることも明らかになった。従って、海馬CA1におけるJPは前述のチャネル共役に必須であり、膜興奮や可塑性の基盤が破綻していることが示された。一方、類似した研究を小脳においても展開した。JP-DKOマウスは各種行動試験により、運動協調性と運動学習の著しい機能低下を有しており、明らかな小脳機能破綻が推察された。小脳プルキンエ細胞におけるAHP相の欠失に起因する小脳可塑性長期抑圧の破綻が海馬と同様にJP-DKOマウスにて示された。以上の研究成果は、中枢JPは結合膜構築に寄与することにより、リアノジン受容体を中核とするCa2+仲件介性のチャネル機能共役に必須であることを示している。さらに、海馬や小脳以外における神経細胞における結合膜構造の意義やリアノジン受容体によるチャネル共役を検討する上で、JP-DKOマウスは理想的なモデル実験系となることも示唆される。
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