C型肝炎に対する樹状細胞の機能制御による細胞免疫療法の開発

2004 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15109006
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 林 紀夫 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00144478)
• 研究分担者: 竹原 徹郎 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (70335355) ; 考藤 達哉 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座助教授 (80372613) ; 平松 直樹 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座助手 (30362700)
• キーワード: NK細胞 / 樹状細胞 / C型肝炎 / インターフェロン / リバビリン / NKレセプター / 先天免疫 / 獲得免疫

研究概要

樹状細胞(DC)とNK細胞は先天免疫応答に関与する代表的な免疫担当細胞である。C型肝炎患者におけるNK細胞レセプターの発現を検討したところHLA-Eを認識する抑制性レセプターであるCD94/NKG2Aの発現が有意に亢進していた。K562などの古典的なNK感受性株とは異なり検討したすべての肝癌細胞株はHLA-Eが陽性であり、C型肝炎患者のNK細胞はこれらの肝癌細胞株に対して細胞傷害活性が減弱していた。さらに、C型肝炎患者のNK細胞は肝癌細胞の存在下において、DCの成熟誘導・活性化が減弱していた。これらの異常がCD94/NKG2Aの発現亢進によることがNKG2A抗体を用いたブロッキング実験により示された。以上のことから、C型肝炎ウイルス感染に伴ってNK細胞レセプターの発現に異常があることが明らかとなり、この異常は先天免疫のみならず獲得免疫にも影響を与えることが示唆された。次に、DCのIFNαおよびRibavirinに対する反応性とPegIFNα+Ribavirinによる治療効果との関連を検討した。単球由来DCのTh1誘導能をGM-CSF+IL-4単独刺激群、+IFNα添加群、+IFNα+Ribavirin添加群の3群間で比較し、IFNαあるいはIFNα+Ribavirinの添加により20%以上Th1細胞が増加する場合をIR-Th1誘導性(+)と判定した。IR-Th1誘導性(+)に分類された患者からは全例EVRが得られたが、IR-Th1誘導性(一)の約60%ではEVRが得られなかった。PEG-IFN/Ribavirin治療でEVR(12W)が得られた患者は約70%の症例でSVRが期待できることから、治療前に単球由来DCのIFNα/Ribavirin反応性をTh1誘導能で評価することは、治療の反応性をある程度予測する上で参考になる可能性があると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Negative regulation of NK cell activities by inhibitory receptor CD94/NKG2A leads to altered NK cell-induced modulation of dendritic cell functions in chronic hepatitis C virus infection. (2004)
  • 著者名/発表者名: Jinushi M, Takehara T, Tatsumi T, Kanto T, Miyagi T, Suzuki T, Kanazawa Y, Hiramatsu N, Hayashi N.
  • 雑誌名: J Immunol 173 ページ: 6072-6081
• [雑誌論文] Reduced numbers and impaired ability of myeloid and plasmacytoid dendritic cells to polarize T helper cells in chronic hepatitis C virus infection. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kanto T, et al.
  • 雑誌名: J Infect Dis 190 ページ: 1919-1926
• [雑誌論文] The significance of interferon and ribavirin combination therapy followed by interferon monotherapy for patients with chronic hepatitis C in Japan. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hiramatsu N, et al.
  • 雑誌名: Hepatol Res 29 ページ: 142-147
• [雑誌論文] Hepatocyte-specific disruption of Bcl-xL leads to continuous hepatocyte apoptosis and liver fibrotic responses. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takehara T, et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 127 ページ: 1189-1197
• [雑誌論文] Hepatitis C virus core functions as a suppressor of cyclin-dependent kinase-activating kinase and impairs cell cycle progression. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ohkawa K, Ishida H, Nakanishi F, Hosui A, Ueda K, Takehara T, Hori M, Hayashi N.
  • 雑誌名: J Biol Chem 279 ページ: 11719-11726
• [雑誌論文] Pseudotype hepatitis C virus enters immature myeloid dendritic cells through the interaction with lectin. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kaimori A, et al.
  • 雑誌名: Virology 324 ページ: 74-83