C型肝炎に対する樹状細胞の機能制御による細胞免疫療法の開発

2007 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 15109006
• 研究種目: 基盤研究(S)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 林 紀夫 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00144478)
• 研究分担者: 竹原 徹郎 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (70335355) ; 考藤 達哉 大阪大学, 医学系研究科, 寄附講座准教授 (80372613) ; 平松 直樹 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (30362700)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2007
• キーワード: C型肝炎 / 肝がん / 樹状細胞 / NK細胞 / 自然免疫 / 制御性T細胞 / NKレセプター / RIG-I

研究概要

C型慢性肝炎ではDCに主要なサブセット(MDC、PDC)における数の減少と機能の低下がみられた。HCV感染によりMDCのTh1誘導能が低下し、MDC,PDCの調節性T細胞誘導能生が増強した。後者は特に持続ALT正常者で顕著であった。C型肝炎患者のMDCはRIG-IやTLR2/4を過剰発現していたが、それぞれのリガンド刺激によるサイトカイン産生能(IFNβ、TNFα、IL-12p70)が低下していた。その分子基盤としてこれらのパターン認識レセプターの下流にあるアダプター分子TRIF、TRAF6の発現低下があることが示された。HCVのE1E2蛋白を介した細胞へのウイルス侵入を評価できるpseudo-HCVの実験系を用いて、健常者由来の様々なDCに対する感染効率を評価した。検討したDCのなかでGM-CSFで誘導したDay4の単球由来DCがPseudo-HCVに対して最も高い感受性を示した。DCはある特定の成熟段階においてHCV感染に対して感受性となり、このことがDCの数的、機能的異常に関与する可能性が示唆された。DCによるNK細胞活性化の新規のメカニズムとして1型IFNによるDCのMICA発現とそれによるNK細胞のNKG2D活性化機構が存在することを明らかにした。C型肝炎患者ではこの活性化機構が減弱しており。その機序として1型IFNによるIL-15産生低下があることを明らかにした。C型肝炎患者ではNK細胞の抑制性レセプターNKG2Aの発現が低下しており、肝がん細胞に対する細胞傷害性が低下していることを明らかにした。C型肝炎における持続ALT正常化の成立やインターフェロン/リバビリン治療による生化学的な肝炎の鎮静化に制御性T細胞の誘導が関与することを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Innate immunity in type C hepatitis. Hepatitis C virus disease (2008)
  • 著者名/発表者名: Takehara, T, Hayashi, N
  • ページ: 1-15
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Intrahepatic delivery of α-galactosylceramide-pulsed dendritic cells suppresses liver tumor. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tatsumi T, Takehara T, et. al.
  • 雑誌名: Hepatology 45 ページ: 22-30
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intrahepatic delivery of α-galactosylceramide-pulsed dendritic cells suppresses liver tumor (2007)
  • 著者名/発表者名: Tatsumi, T, Takehara, T, Yamaguchi, S, Sasakawa, A, Sakamori, R, Ohkawa, K, Kohga, K, Uemura, A, Hayashi, N
  • 雑誌名: Hepatology 45 ページ: 22-30
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Reduced numbers ahd impaired ability of myeloid and plasmacytoid dendritic cells to polarize T helper cells in chronic hepatitis C virusinfection. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kanto T, Inoue M, et. al.
  • 雑誌名: Journal of Infectious Diseases 190 ページ: 1919-1926
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced numbers and impaired ability of myeloid and plasmacytoid dendritic cells to polarize T helper cells in chronic hepatitis C virus infection (2004)
  • 著者名/発表者名: Kanto, T, Inoue, M, Miyatake, H, Sato, A, Sakakibara, M, Yakushijin, T, Oki, C, Itose, I, Hiramatsu, N, Takehara, T, Kasahara, A, Hayashi, N
  • 雑誌名: J Infect Dis 190 ページ: 1919-1926
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Critical role of MHC class I-related chain A and B expression on interferon α-stimulated dendritic cells in NK cell activation: Impairment in chronic hepatitis C virus infection. (2003)
  • 著者名/発表者名: Jinushi M, Takehara T, et. al.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 170 ページ: 1249-1256
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical role of MHC class I-related chain A and B expression on interferon α-stimulated dendritic cells in NK cell activation : Impairment in chronic hepatitis C virus infection (2003)
  • 著者名/発表者名: Jinushi, M, Takehara, T., Kanto, T., Tatsumi, T, Groh, V, Spies, T, Miyagi, T, Suzuki, T, Sasaki, Y, Hayashi, N
  • 雑誌名: J Immunol 170 ページ: 1249-1256
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Dendritic cells and regulatory T cells as decision markers for the duration of pegylated interferon-α and ribavirin therapy in chronic hepatitis C patients. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kanto T, Itose I, et. al.
  • 学会等名: 58th Annual Meeting, The American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: Boston(USA)
  • 年月日: 20071102-06
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Dendritic cells and regulatory T cells as decision markers for the duration of pegylated interferon-α and ribavirin therapy in chronic hepatitis C patients
  • 学会等名: The American Association for the Study of Liver Diseases The 58th Annual Meeting
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] Innate immunity in type C hepatitis. Hepatitis C virus disease. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takehara T, Hayashi N
  • 総ページ数: 1-15
  • 出版者: Regulation of the NKG2D immunoreceptor by soluble MICA during transcatheter arterial embolization for hepatocellular carcinoma.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より