記憶能力の生後発達を司る分子機構の解明とその学習への応用

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15200024
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 真鍋 俊也 東京大学, 医科学研究所, 教授 (70251212)
• キーワード: グルタミン酸 / チロシンリン酸化 / 恐怖学習 / NMDA受容体 / 海馬 / 扁桃体 / シナプス伝達 / アセチルコリン

研究概要

1.NMDA受容体のNR2Bサブユニットの細胞内ドメインのチロシン残基で最も強くリン酸化されるTyr1472をフェニルアラニンに置換したNR2Bサブユニットを発現するノックインマウスを作製し、その機能解析を行った。このノックインマウスでは、何も処理しない状態で扁桃体でのNR2Bのチロシンリン酸化の程度が5分の1程度に減少していた。このノックインマウスの扁桃体では、光学顕微鏡レベルでは構造的な異常は見られなかったが、電子顕微鏡レベルではNR2Bサブユニットの分布に異常が観察された。また、扁桃体スライス標本では、扁桃体外側核での通常のシナプス伝達そのものには異常がなかったが、長期増強(LTP)が顕著に障害されていた。さらに、個体レベルでは、音刺激による恐怖条件付けに異常が観察され、NR2BサブユニットのTyr1472のリン酸化がシナプス可塑性や恐怖学習に重要な役割を果たすことが明らかとなった。
2.きわめて低濃度のコリン作動性アゴニストであるカルバコールがマウス海馬スライス標本のCA1領域における興奮性シナプス伝達のLTPを増大させることを見出した。また、M_1ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)を欠損するノックアウトマウス(M_1KO)では、通常のLTP自体は正常であるが、CChによるLTPの増大効果が完全に消失していた。一方、上昇層を高頻度刺激するとそこを通過するコリン作動性の神経線維が刺激され、錐体細胞がこの上昇層刺激により放出されるアセチルコリンにより興奮性を増すことによってLTPが増大することを見出したが、この内在性のアセチルコリンによるLTPの増大効果もM_1KOでは消失していた。したがって、コリン作動性神経終末から生理的に放出されるアセチルコリンが、M_1mAChRを介して海馬におけるシナプス可塑性を動的に修飾していることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Age-dependent enhancement of hippocampal long-term potentiation and impairment of spatial learning through the Rho-associated kinase pathway in protein tyrosine phosphatase receptor type Z-deficient mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Niisato, K., Fujikawa, A., Komai, S., Shintani, T., Watanabe, E., Sakaguchi, G., Katsuura, G., Manabe, T., Noda, M.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 25 ページ: 1081-1088
• [雑誌論文] Quantitative analysis of binding parameters of [^3H]N-methylscopolamine in central nervous system of muscarinic acetylcholine receptor knockout mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Oki, T., Takagi, Y., Inagaki, S., Taketo, M.M., Manabe, T., Matsui, M., Yamada, S.
  • 雑誌名: Molecular Brain Research 133 ページ: 6-11
• [雑誌論文] The M_2 muscarinic receptor mediates contraction through indirect mechanisms in mouse urinary bladder. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ehlert, F.J., Griffin, M.T., Abe, D.M., Vo, T.H., Taketo, M.M., Manabe, T., Matsui, M.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 313 ページ: 368-378
• [雑誌論文] Roles of M_2 and M_4 muscarinic receptors in regulating acetylcholine release from myenteric neurons of mouse ileum. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi, T., Fujinami, K., Goto, H., Fujita, A., Taketo, M.M., Manabe, T., Matsui, M., Hata, F.
  • 雑誌名: Journal of Neurophysiology 93 ページ: 2841-2848
• [雑誌論文] Neuronal leucine-rich repeat protein 4 functions in hippocampus-dependent long-lasting memory. (2005)
  • 著者名/発表者名: Bando, T., Sekine, K., Kobayashi, S., Watabe, A.M., Rump, A., Tanaka, M., Suda, Y., Kato, S., Morikawa, Y., Manabe, T., Mivajima, A.
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 25 ページ: 4166-4175
• [雑誌論文] Modulation of synaptic plasticity by physiological activation of M_1 muscarinic acetylcholin receptors in the mouse hippocampus. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shinoe, T., Matsui, M., Taketo, M.M., Manabe, T.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 25 ページ: 4166-4175
• [図書] 遺伝子制御による選択的シナプス強化・除去機構の解明 (2005)
  • 著者名/発表者名: 真鍋 俊也
  • 総ページ数: 202
  • 出版者: クバプロ
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より