| 研究課題/領域番号 |
15200028
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| 研究機関 | 金沢大学 |
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研究代表者 |
小川 智 金沢大学, 医学系研究科, 教授 (90283746)
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| 研究分担者 |
堀 修 金沢大学, 医学系研究科, 助教授 (60303947)
北尾 康子 金沢大学, 医学系研究科, 助手 (00019613)
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| キーワード | アストロサイト / 脳虚血 / 小胞体ストレス / 遺伝子治療 / グルタミン酸 / 虚血耐性 |
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| 研究概要 |
マウスにおける小脳発生では神経細胞死がおこることが知られているが、新規小胞体ストレス蛋白であるORP150は、生後4-8日にかけて小脳、特にプルキンエ細胞に強く発現、GRP78、GRP94、HSP70などとは異なった発現パターンを示した。ORP150を過剰発現させたトランスジェニックマウス(TG)では、プルキンエ細胞に強いORP150の発現を認めるとともに、ORP150ノックアウトヘテロ接合体(KO)では、その発現は明らかに減弱していた。ORP150ノックアウトマウスの発生初期の小脳プルキンエ細胞を観察すると、出生後4-6日にかけて、TUNEL法および活性化caspase-3による免疫染色で胞死が検出される。この細胞死は、野生型、ORP150トランスジェニックマウ(Tg ORP150)の順に、すなわち、ORP150の発現が強くなるほど抑制される傾向にあった。さらに、Tg-ORP150では、プルキンエ細胞の密度も、明らかに増加していた。ところが、行動テストで評価せれた小脳の機能は、逆にTg ORP150で傷害されており、発生段階における小胞体ストレスが、ホストのプルキンエ細胞の至敵密度を決めると考えられる。また、グルタミン酸拮抗薬であるMK-801の投与により、TGと同様の傾向が再現された。ORP150は海馬神経においてグルタミン酸による細胞内Ca++上昇を抑え、細胞死を抑制することから小脳発生過程における神経細胞死にも小胞体を介する神経細胞死の関与が示唆される。
コンフォーメーショナル病モデルとしてmegsin transgenic rat(Meg Tg)の解析をおこなった。Megsinは東海大学の宮田らによって見いだされ新規serine proteinase inhibitorであり、Meg Tgのヘテロ接合体は、生後4-6ヶ月をピークに、海馬およ黒質(SNpc)において神経細胞死が進む。このMeg Tgの黒質における病変が小胞体依存性の神経細胞死であることを示した。
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