| 研究課題/領域番号 |
15201013
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 研究機関 | 産業医科大学 |
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研究代表者 |
法村 俊之 産業医科大学, 医学部, 教授 (20039530)
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| 研究分担者 |
藤川 和男 近畿大学, 理工学部, 教授 (90247958)
加藤 文雄 産業医科大学, 医学部, 助手 (20309959)
大津山 彰 産業医科大学, 医学部, 助教授 (10194218)
欅田 尚樹 産業医科大学, 産業保健学部, 助教授 (90178020)
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| キーワード | p53遺伝子 / 突然変異 / アポトーシス / 組織修復 / 放射線 / 線量率 / ゲノム不安定性 |
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| 研究概要 |
DNAの2本鎖切断は、一般的には細胞に致死的障害を引き起こす主原因損傷とみなされており、その修復が完全でなければ後に突然変異を発現する。しかし、生体はゲノム損傷に対抗する手段として、DNA修復以外に組織レベルの修復機構を備えている。この損傷細胞排除機構(高い活性のアポトーシス)が抑制されると間違った修復の固定により突然変異頻度が上昇する。
1.p53遺伝子正常のp53(+/+)マウスに3Gyのγ線を高線量率(61Gy/h)で照射するとマウス脾細胞のTCR突然変異は多発するが、同じ3Gyを低線量率(0.07Gy/h)で照射するとTCR変異リスクはゼロに近づく。アポトーシス活性を欠くp53(-/-)マウスでは、低線量率照射でもTCR変異に有意な増加がみられる。
2.高線量率照射でも、3Gyを照射間隔4時間で2分割照射するとTCR変異頻度は照射間隔0時間の112まで低下する。p53(-/-)マウスでは照射間隔2時間で約2/3まで減少するが、それ以下には下がらない。
3.また、p53(+/+)マウスではγ線照射8〜10時間後にTCR変異頻度は最大となり、以後速やかに減少し1ヶ月後には自然発生レベルに戻る。一方、p53(-/-)マウスでは照射1ヶ月後でも高値を維持している。
4.3Gy照射6週間後のB・T細胞比率、Tリンパ球中のナイーブ・メモリー細胞比率にp53 statusやγ線照射による差異はみられないが、いずれのT細胞亜群でもp53(-/-)マウスに高い頻度でTCR変異が発生した。
これらの結果は、p53依存性アポトーシスを介した組織修復は、重篤な障害を受けた細胞において、エラーを起こしやすいDNA修復のリスクを取り除き、それによって異常な細胞の生き残りを阻止する組織レベルでのより高次の生体防御機構であることを示している。
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