| 研究課題/領域番号 |
15201013
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| 研究機関 | 産業医科大学 |
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研究代表者 |
法村 俊之 産業医科大学, 医学部, 教授 (20039530)
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| 研究分担者 |
大津山 彰 産業医科大学, 医学部, 助教授 (10194218)
加藤 文雄 産業医科大学, 医学部, 講師 (20309959)
藤川 和男 近畿大学, 理工学部, 教授 (90247958)
欅田 尚樹 産業医科大学, 産業保健学部, 助教授 (90178020)
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| キーワード | p53遺伝子 / 突然変異 / アポトーシス / 組織修復 / 放射線 / 線量率 / ゲノム不安定性 |
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| 研究概要 |
DNAの2本鎖切断は、細胞に致死的障害を引き起こす主原因損傷とみなされており、その修復が完全でなければ後に突然変異を発現する。しかし、生体はゲノム損傷に対抗する手段として、DNA損傷修復以外に組織レベルの修復機構を備えている。
1.p53遺伝子正常のp53(+/+)マウスに3Gyのγ線を高線量率(61Gy/h)で照射するとマウス脾細胞のTCR突然変異は多発するが、同じ3Gyを低線量率(0.07Gy/h)で照射するとTCR変異リスクはゼロに近づく。アポトーシス活性を欠くp53(-/-)マウスでは、0.07〜0.018Gy/hの低線量率照射でもTCR変異誘発率はゼロに近づかない。
2.p53(+/+)マウスを高線量率照射した場合、8〜10時間後にTCR変異頻度は最大となり、以後速やかに減少し1ヶ月後には自然発生レベルに戻る。その後、52週齢まで自然発生レベルを維持しているが、60週齢以降加齢に伴うTCR変異頻度の上昇がみられる。一方、p53(+/-)ヘテロ欠損マウスの3Gy照射群では40週齢よりTCR変異頻度が再上昇し、遅延性突然変異誘発においてもp53遺伝子の関与が明らかとなった。
3.胎児期及び新生児期にγ線照射した場合、p53(+/+)マウスでは有意なTCR変異細胞の蓄積はみられない。一方、p53(-/-)マウスでは、生誕1週齢以降より放射線照射によるTCR変異頻度の有意な上昇がみられた。
これらの結果は、p53依存性アポトーシスを介した組織修復は、異常な細胞の生き残りを阻止する組織レベルでのより高次の生体防御機構であることを示している。
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