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トリプレットリピートは、リピート数が以上に伸長すると疾病を引き起こすことが知られており、トリプレットリピートの異常な伸長や発症のメカニズムの解明が求められている。近年これらトリプレットリピートが特異な構造を形成することが報告されて、その構造形成と疾患発症との因果関係が強く示唆されている。一般に、CXGリピートを持つDNAは、G:C塩基対とX:Xミスマッチ塩基対からなるヘアピンループを形成しやすいと考えられている。我々の開発したドラッグ(ナフチリジンダイマー、ナフチリジン-ナフチリドンハイブリッド)がミスマッチに特異的に結合する分子であることを考えると、ナフチリジンダイマーはCGGリピート領域に、また、ナフチリジン-ナフチリドンハイブリッドはCAGリピート領域にヘアピンループを強制的に形成させ、そこに生じたG-G、A-Aミスマッチをそれぞれ安定化していることが考えられる。これまでトリプレットリピートに結合するドラッグは全く報告例が無く、我々の開発したドラッグが世界で最初の分子である。
トリプレットリピートの構造変化を制御する分子プローブを用いて、疾患発症との因果関係を明らかにすることを最終目的として、1)ミスマッチ結合ドラッグの構造をリードとして、トリプレットリピートが形成する特異構造を更に安定化、もしくは、不安定化する新規ドラッグの分子設計、合成、評価を行った。具体的には、CAGトリプレットリピートに結合する物質の探索に成功した。2)リピート数とトリプレットリピート高次構造の安定性の相関を明確にし、ゲノム創薬への展開を計るために、RNAレベルでのトリプレット構造の安定化を検討した。
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