トリプレットリピートの高次構造を制御するドラッグの分子設計とゲノム創薬への展開

2004 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15201042
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 中谷 和彦 京都大学, 工学研究科, 助教授 (70237303)
• キーワード: トリプレットリピート / ミスマッチ / CAGリピート

研究概要

本年度は、ハンチントン病発症の原因となるCAGトリプレットリピートに結合するナフチリジン-アザキノロンとCAG/CAGの複合体構造の解析を重点的に進めた。その結果全く新たな結合様式でナフチリジン-アザキノロンが結合していることを見出した。
トリプレットリピートは、リピート数が以上に伸長すると疾病を引き起こすことが知られており、トリプレットリピートの異常な伸長や発症のメカニズムの解明が求められている。近年これらトリプレットリピートが特異な構造を形成することが報告されて、その構造形成と疾患発症との因果関係が強く示唆されている。一般に、CXGリピートも持つDNAは、G:C塩基対とX:Xミスマッチ塩基対からなるヘアピンループを形成しやすいと考えられている。我々の開発したドラッグ、ナフチリジン-アザキノロンは、CAG/CAGの繰り返し配列に2:1の結合比で結合した。即ち、2分子のリガンドが1箇所のCAGヘアピン構造に結合することを明らかにした。さらに、ナフチリジン-アザキノロンのCAG/CAGへの結合により、グアニンと水素結合していたシトシンがフリップアウトした構造を取ることが示された。この構造は低分子による水素結合した核酸塩基を強制的にフリップアウトさせた最初の確定構造であり、今後のリガンド分子設計に極めて重要な知見を与えるものと確信している。同様の結合様式によるたのトリプレットリピートへ結合する分子の開発を進め、ゲノム創薬への展開を計る計画である。

研究成果

• [雑誌論文] A new ligand binding to G-G mismatch having improved thermal and alkaline stability (2005)
  • 著者名/発表者名: 中谷和彦ほか
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 15 ページ: 259-262
• [雑誌論文] Highly Sensitive Detection of GG Mismatched DNA by Surfaces Immobilized Naphthyridine Dimer through Poly (ethylene oxide) Linkers (2004)
  • 著者名/発表者名: 中谷和彦ほか
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 ページ: 1105-1108
• [雑誌論文] Solvent Effects on the Suppression of Oxidative Decomposition of Guanine by Phenyl Group Attachment in DNA (2004)
  • 著者名/発表者名: 中谷和彦ほか
  • 雑誌名: Journal of Physical Chemistry, B 108 ページ: 7500-7505
• [雑誌論文] The binding of Guanine-Guanine Mismatched DNA to Naphthyridine Dimer Immobilized Sensor Surfaces : Kinetic Aspects (2004)
  • 著者名/発表者名: 中谷和彦ほか
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 12 ページ: 3117-3123
• [雑誌論文] 2-Ureidoquinoline : a useful molecular element for stabilizing single cytosine ant thymine bulges (2004)
  • 著者名/発表者名: 中谷和彦ほか
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 ページ: 3431-3433