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2005 年度 実績報告書

遺伝性精神遅滞症遺伝子FMR1の解析を通して知る脳内行動発現ネットワーク機構

研究課題

研究課題/領域番号 15207002
研究機関徳島大学

研究代表者

塩見 春彦  徳島大学, ゲノム機能研究センター, 教授 (60202107)

研究分担者 齋藤 実  東京都医学研究機構, 東京都神経科学総合研究所, 主任研究員 (50261839)
石田 直理雄  産業技術総合研究所, 生物機能工学研究部門, グループ長 (00344234)
キーワード脆弱X症候群 / FMR1 / RNAi / 記憶障害 / 概日リズム / 性行動 / 神経細胞
研究概要

トリプレットリピート病の代表例である脆弱X症候群患者では脳の高次機能(特に可塑性)に直接関わることが確実視されている樹状突起上スパインの形態異常が見られる。これはFMR1遺伝子の機能喪失によると考えられているが、その分子機構は不明である。ショウジョウバエをモデル動物として用い、FMR1が位置する遺伝学的分子経路を明らかにするため、FMR1機能の変化が、どのように細胞形態レベルでの変化、そして個体の行動レベル(概日リズムと記憶障害)での変化に至らしめるかを検討した。以下の結果を得た。
1.dFMR1蛋白質が性行動関連遺伝子産物Lingererと相互作用することを見いだし、これらの遺伝学的相互作用を検討するため、dFMR1-Lingerer2重変異体を作成した。これら変異体を用いて神経-筋結合部位(NMJ)の形態を観察したところ、dFMR1変異体では神経末端の過成長が、またLingerer変異体では神経末端の萎縮が見られ、dFMR1-Lingerer2重変異体では野生型に近い形態を示した。一方、dFMR1過剰発現変異体では神経末端の萎縮が、またLingerer過剰発現変異体では神経末端の過成長が見られた。
2.行動の解析から、dFMR1変異体が示す記憶障害が正常dFMR1遺伝子を外来性に導入することで正常に回復した。また、ヒートショックプロモーターの下流にdFMR1遺伝子を組み入れたdFMR1変異体バックグランドのトランスジェニックフライを作成し、このトランスジェニックフライの成虫でdFMR1を強制発現させたところ、dFMR1の記憶障害に改善がみられた。さらに、dFMR1変異体のプロテオミクス解析から、dFMR1変異体ではモノアミン合成系の発現上昇と脳内のドーパミン量の上昇が報告されていたが(Zhang et al, Mol Cell Proteomics,2005)、dFMR1変異体同様ドーパミンレベルが過剰となっているfmn変異体でもdFMR1変異体同様顕著な記憶障害が起こることを見出した。
3.一方、ヒトとショウジョウバエFMR1の機能保存に関しても検討した。生物時計中枢細胞特異的プロモーターを用いてヒトFMR1を強制発現させると、活動リズムの周期性が24.4〜24.9時間に延長し、ハエFMR1を過剰発現した場合と同様に生物時計の周期を遅らせた。また、ユビキタスに働くarmGAL4を用いて、ヒトhFMR1をFMR1欠失変異体に導入すると、短命化していた欠失変異体の寿命が改善され、約70%の個体の活動リズムが回復した。さらに、timeless-GAL4系統を用いて、ヒトhFMR1を欠失変異体に導入すると、70〜90%の個体の活動リズムが回復した。

  • 研究成果

    (27件)

すべて 2006 2005 その他

すべて 雑誌論文 (19件) 図書 (8件)

  • [雑誌論文] Transcriptional repression induces a slowly progressive atypical neuronal death associated with changes of YAP isoforms and p73.2006

    • 著者名/発表者名
      Hoshino M. et al.
    • 雑誌名

      J Cell Biol 172

      ページ: 589-604

  • [雑誌論文] Disrupted fat absorption attenuates obesity induced by a high-fat diet in Clock mutant mice.2006

    • 著者名/発表者名
      Oishi K. et al.
    • 雑誌名

      FEBS LETTERS 580

      ページ: 127-130

  • [雑誌論文] Circadian expression of clock genes is maintained in the liver of vitamin A-deficient mice2006

    • 著者名/発表者名
      Shirai H. et al.
    • 雑誌名

      NEUROSCIENCE LETTERS (In press)

  • [雑誌論文] Mating rhythms of Drosophila : rescue of tim01mutants by D. ananassae timeless.2006

    • 著者名/発表者名
      Nishinokubi I. et al.
    • 雑誌名

      Journal of Circadian Rhythms 44

      ページ: 1-13

  • [雑誌論文] Adrenal gland-dependent augmentation of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) expression in streptozotocin-induced diabetic mice2006

    • 著者名/発表者名
      Oishi K. et al.
    • 雑誌名

      JURNAL OF THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS (In press)

  • [雑誌論文] Clock mutant mice with Jcl/ICR background shows an impaired learning ability in water maze, but not in passive avoidance, at the beginning of dark phase2006

    • 著者名/発表者名
      Sei H.et al.
    • 雑誌名

      CONGENITAL ANOMALIES (In press)

  • [雑誌論文] Slicer function of Drosophila Argonautes and its involvement in RISC formation.2005

    • 著者名/発表者名
      Keita Miyoshi et al.
    • 雑誌名

      Genes & Development 19

      ページ: 2837-2848

  • [雑誌論文] A potential link between transgene silencing and poly(A) tails2005

    • 著者名/発表者名
      Mikiko C.Siomi et al.
    • 雑誌名

      RNA2005 11

      ページ: 1004-1011

  • [雑誌論文] Processing of pre-microRNAs by the Dicer-1-Loquacious complex in Drosophila cells.2005

    • 著者名/発表者名
      Kuniaki Saito et al.
    • 雑誌名

      Plos Biology 3・7

      ページ: e235(1202)-e235(1212)

  • [雑誌論文] dentification of components of RNAi pathways using the Tandem Affinity Purification (TAP) method.2005

    • 著者名/発表者名
      Mikiko C.Siomi et al.
    • 雑誌名

      Methods in Molecular Biology 2005 309

      ページ: 1-9

  • [雑誌論文] Drosophila as a novel animal model for studying the genetics of age-related memory impairment2005

    • 著者名/発表者名
      Saitoe M. et al.
    • 雑誌名

      Rev Neurosci 16

      ページ: 137-149

  • [雑誌論文] NMDA receptors mediate olfactory learning and memory in Drosophila2005

    • 著者名/発表者名
      Xia S.et al.
    • 雑誌名

      Current Biology 15

      ページ: 603-615

  • [雑誌論文] Can flies shed light on our own age-related memory impairment?2005

    • 著者名/発表者名
      Horiuchi J. et al.
    • 雑誌名

      Ageing Res Rev 4

      ページ: 83-101

  • [雑誌論文] CLOCK is involved in the circadian transactivation of peroxisome proliferator-activated receptor a (PPARa) in mice.2005

    • 著者名/発表者名
      Oishi K. et al.
    • 雑誌名

      BIOCHEMICAL JOURNAL 386

      ページ: 575-581

  • [雑誌論文] Per2 gene expressions in the suprachiasmatic nucleus and liver differentially respond to nutritional factors in rats.2005

    • 著者名/発表者名
      Iwanaga H. et al.
    • 雑誌名

      JOURNAL OF PARENTERAL AND ENTERAL NUTRITION 3

      ページ: 157-161

  • [雑誌論文] Involvement of circadian clock gene Clock in diabetes-induced circadian augmentation of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) expression in the mouse heart2005

    • 著者名/発表者名
      Oishi K. et al.
    • 雑誌名

      FEBS LETTERS 579

      ページ: 3555-3559

  • [雑誌論文] A role for glycogen synthase kinase-3 in the mammalian circadian clock.2005

    • 著者名/発表者名
      Iidaka C
    • 雑誌名

      J.Biol Chem. 280

      ページ: 29397-29402

  • [雑誌論文] Genome-wide expression analysis reveals 100 adrenal gland-dependent circadian genes in the mouse liver.2005

    • 著者名/発表者名
      Oishi K. et al.
    • 雑誌名

      DNA RESEARCH 12

      ページ: 191-202

  • [雑誌論文] In vitro precursor microRNA processing assays using Drosophila Schneider-2 cell lysate.

    • 著者名/発表者名
      Akira Ishizuka et al.
    • 雑誌名

      Methods in Molecular Biology (In press)

  • [図書] RNA工学の最前線2005

    • 著者名/発表者名
      三好啓太ら
    • 総ページ数
      11
    • 出版者
      シーエムシー出版
  • [図書] 化学と生物2005

    • 著者名/発表者名
      春原隆史ら
    • 総ページ数
      7
    • 出版者
      学会出版センター
  • [図書] Bio Clinica2005

    • 著者名/発表者名
      齋藤都暁ら
    • 総ページ数
      6
    • 出版者
      北隆館
  • [図書] Bio Clinica2005

    • 著者名/発表者名
      三好啓太ら
    • 総ページ数
      7
    • 出版者
      北隆館
  • [図書] 実験医学2005

    • 著者名/発表者名
      齋藤都暁ら
    • 総ページ数
      1
    • 出版者
      羊土社
  • [図書] RNAi法とアンチセンス法2005

    • 著者名/発表者名
      石塚明ら
    • 総ページ数
      12
    • 出版者
      講談社
  • [図書] RNAi法とアンチセンス法2005

    • 著者名/発表者名
      三好啓太ら
    • 総ページ数
      10
    • 出版者
      講談社
  • [図書] Pediatric Nutrition in Chronic Diseases and Developmental Disorders -Prevention, Assessment, and Treatment-2nd Edition.2005

    • 著者名/発表者名
      Nelson D. et al.
    • 総ページ数
      3
    • 出版者
      Oxford university Press, New York.

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公開日: 2007-04-02   更新日: 2016-04-21  

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