| 研究課題/領域番号 |
15209009
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
馬場 明道 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (70107100)
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| 研究分担者 |
松田 敏夫 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (00107103)
橋本 均 大阪大学, 薬学研究科, 助教授 (30240849)
新谷 紀人 大阪大学, 薬学研究科, 助手 (10335367)
塩田 清二 昭和大学, 医学部, 教授 (80102375)
矢田 俊彦 自治医科大学, 医学部, 教授 (60166527)
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| キーワード | PACAP / 遺伝子改変マウス / 精神刺激薬 / 記憶・学習 / 神経細胞死 / 摂食行動 / 膵β細胞 / マイクロアレイ解析 |
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| 研究概要 |
本研究は、精神疾患、糖尿病の分子レベルでの病態発現におけるPACAPシグナル系の関与を、遺伝子の発現変化とその機能解析によって究明し、これら病態の新しい創薬標的分子の同定ならびに治療薬の開発に資することを目的として計画・実施した。本年度は、初年度に同定した遺伝子改変動物の異常表現型について分子薬理学的解析を行い、それらの発現メカニズムの一部を解明した。
1.精神刺激薬であるアンフェタミンが、PACAP遺伝子欠損マウス(PACAP-KO)の示す多動性や注意力障吉を逆脱的に改善することを見出した。一方、アンフェタミン投与による前頭皮質のドパミン・セロトニン遊離の促進作用については、本マウスで異常を認めなかった。
2.PACAPの急性脳室内投与によって、PACAP-KOの記憶障害は改善されるのに対し、ジャンプなどの精神行動異常はほとんど影響を受けないことを見出した。本成績によりPACAPの高次脳機能への関与が、前者ではリアルタイムで、後者では発達過程で及ぼされることを示唆した。
3.PACAP-KOがトリメチルスズ誘発毒性および神経細胞障害に対して抵抗性を示すことを見出した。
4.PACAP-KOにおける摂食量の低下、および本表現型へのNPY神経の関与を見い出した。
5.PACAP-KOと膵臓特異的PACAPトランスジェニックマウス(PACAP-Tg)との交雑ではPACAP-KOの生後早期の致死性がレスキューされないことを明らかとし、本マウスの致死性が中枢組織におけるPACAP欠損によってもたらされる可能性を示した。
6.PACAP-Tgと糖尿病モデルマウスKKAyとの交雑で得られたマウスから膵臓切片を作製し、膵β細胞特異的に回収したRNAを用いてマイクロアレイ解析を行った。Ayアレルの導入、あるいはAyおよびPACAPトランスジーン両方の導入により、それぞれ特異的に発現増加する遺伝子群を同定した。
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