| 研究課題/領域番号 |
15209014
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
実験病理学
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
高橋 雅英 名古屋大学, 大学院医学系研究科, 教授 (40183446)
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| 研究分担者 |
市原 正智 中部大学, 生命健康科学部, 教授 (00314013)
村雲 芳樹 名古屋大学, 大学院医学系研究科, 助教授 (40324438)
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| 研究期間 (年度) |
2003 – 2006
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| キーワード | GDNF / RET / チロシンキナーゼ / プロテインキナーゼA / JNK / 細胞運動 / 腸管神経系 / ノックインマウス |
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| 研究概要 |
神経栄養因子glial cell line-derived neurotrophic factor(GDNF)はRETチロシンキナーゼを介して神経細胞の発生・分化、腎臓の発生に重要なシグナルを細胞内に伝達する。またRETの変異は発癌や腸管神経細胞の発生異常によって生じるヒルシュスプルング病の原因となる。GDNF/RETシグナル伝達系の形態形成、病態発症における役割について個体レベルの解析を進めるため、遺伝子組み換えマウスの作製を行った。GDNF/RET細胞内シグナル伝達に重要な役割を果たすことが明らかになっているRETのコドン1062のチロシンをフェニルアラニンに置換したノックインマウスを作製した結果、ホモのノックインマウスでは十二指腸から直腸にかけての腸管神経系の著しい形成異常と腎臓の低形成が観察され、チロシン1062からのシグナル伝達が腸管神経系、腎臓の発生に極めて重要な役割を果たしていることを証明した。
プロテインキナーゼA(PKA)のリン酸化部位であるRETの細胞内ドメインに存在するセリン697をアラニンに置換したノックインマウスを作成した(S697Aマウス)。病理組織学的変化を解析した結果、大腸遠位部における腸管神経系の形成が著しく障害されていることが明らかになった。大腸近位部から小腸にかけては異常は認められなかった。ノックインマウスの腸管神経系の形成過程を解析した結果、胎生期における腸管神経前駆細胞の遊走能が低下しており、そのことが大腸遠位部における腸管神経系の欠損を引き起こしていた。さらにノックインマウス由来の後根神経細胞をGDNFで刺激するとJNI(のシグナルが特異的に障害されていた。以上の結果より、JNKの活性化が胎生期における腸管神経前駆細胞の遊走能を制御していることを明らかになった。
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