難治性炎症性肺疾患に対する治療標的の探索および新治療法の戦略的開発

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15209029
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 長瀬 隆英 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (40208004)
• 研究分担者: 栗原 裕基 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (20221947) ; 清水 孝雄 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (80127092)
• キーワード: 脂質性メディエーター / 抗菌ペプチド / トランスジェニックマウス / ノックアウトマウス

研究概要

ARDS、特発性間質性肺炎、難治性気管支喘息などは、炎症・免疫関連機序を主体とする病態であり、その難治性・致死性や高い発症頻度から、社会的にも極めて重大な疾患群である。これらの炎症性免疫関連肺疾患の病態機序・治療標的は未だに不明であり、新治療法の開発が急務とされている。本研究では、近年、炎症・生体防御関連因子として注目されている1)脂質性メディエーター、および2)抗菌ペプチドに着目し、難治性肺疾患における意義および治療標的の可能性について研究を進めている。
1)脂質性メディエーター:脂質性メディエーターであるPAFおよびエイコサノイドは、多彩な生理活性作用を示し、免疫関連肺疾患発症に寄与している可能性が推察される。本研究では、発生工学的手法を応用し、脂質性メディエーターの免疫関連肺疾患発症機序における意義を明らかにし、治療標的を同定する。なかでも、LTB_4は好中球遊走因子として炎症性肺疾患に関わることが想定される(Nature, 1997 : 387 : 620-24)。本研究では、LTB_4-R遺伝子ノックアウトマウス(LTB_4R-KOマウス)を作成し、免疫関連疾患におけるLTB_4の意義を検討中である。
2)抗菌ペプチド:炎症性肺疾患においては、感染症が重要な病態悪化因子となっている。本研究では、抗菌ペプチドdefensinの感染防御機構における意義、および炎症性呼吸器疾患発症分子機構への関与について検討を加える。現在、マウスdefensinのトランスジェニックマウスおよびノックアウトマウスを作成中である。

研究成果

• [文献書誌] Nagase T, Uozumi N, Aoki-Nagase T, Terawaki K, Ishii S, Tomita T, Yamamoto H, Hashizume K, Ouchi Y, Shimizu T: "A potent inhibitor of cytosolic phospholipase A_2, arachidonyl trifluoromethyl ketone, attenuates LPS-induced lung injury in mice."Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 284. L720-L726 (2003)
• [文献書誌] Ohga E, Tomita T, Wada H, Yamamoto H, Nagase T, Ouchi Y: "The effects of obstructive sleep apnea on circulating ICAM-1, IL-8 and MCP-1."J Appl Physiol. 94. 179-184 (2003)
• [文献書誌] Fukushima Y, Shindo T, Anai M, Saitoh T, Wang Y, Fujishiro M, Ohashi Y, Ogihara T, Inukai K, Ono H, Sakoda H, Kurihara Y et al.: "Structural and functional characterization of gastric mucosa and central nervous system in histamine H2 receptor-null mice."Eur J Pharmacol. 468. 47-58 (2003)
• [文献書誌] Hegen M, Sun L, Uozumi N, Kume K, Goad EM, Nickerson-Nutter LC, Shimizu T, Clark DJ: "Cytosolic phospholipase A_2α deficient mice are resistant to collagen-induced arthritis."J Exp Med. 197. 1297-1302 (2003)
• [文献書誌] Miyaura C, Inada M, Matsumoto C, Ohshiba C, Uozumi N, Shimizu T, Ito A: "An essential role of cytosolic phospholipase A_2α in prostaglandin E_2-mediated bone resorption associated with inflammation."J Exp Med. 197. 1303-1310 (2003)
• [文献書誌] Asai K, Hirabayashi T, Houjou T, Uozumi N, Taguchi R, Shimizu T: "Human group IVC phospholipase A_2 (cPLA_2 gamma) : roles in the membrane remodeling and activation induced by oxidative stress."J Biol Chem. 278. 8909-8914 (2003)