糸球体上皮細胞傷害に起因する腎臓病の研究

2003 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 15209030
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 研究機関: 東海大学
• 研究代表者: 松阪 泰二 東海大学, 総合医学研究所, 講師 (50317749)
• 研究分担者: 新村 文男 東海大学, 医学部, 講師 (30282750) ; 市川 家國 東海大学, 医学部, 教授 (80317768)
• キーワード: 糸球体上皮細胞 / 糸球体硬化症 / トランスジェニックマウス / HIV-1関連腎症 / アンジオテンシン / 糖尿病腎症 / 慢性腎不全 / アクチニン

研究概要

1.NEP25マウスの糸球体上皮細胞のみならず他の糸球体細胞が傷害され、急速に糸球体硬化症に陥る事を示した。詳細な経時変化の定量解析を進めている。
2.NEP25マウスにおいて、片側尿管閉塞により、糸球体傷害が劇的に軽減する事が判明した。
3.NEP25マウスに、SCIDの遺伝形質を導入したが、血中immunoglobulinは変わらず、またimmunotxin投与後の腎傷害も変化なかった。またBSA投与では、糸球体傷害には影響を与えなかった。
4.NEP25マウスの腎傷害が、アンジオテンシン受容体(AT1)拮抗薬により、若干軽減される傾向を見出した。レチノイン酸には、治療効果が認められなかった。
5.NEP25マウスにStreptozotocinを投与して糖尿病にした。一部の糖尿NEP25マウスは、immunotoxin投与後早期に死亡した。結果的に生き残ったマウスを比較したが、糖尿と非糖尿NEP25マウスの腎障害に差はなかった。高血糖が、糸球体上皮細胞の傷害を増悪するという仮説の検定には至らなかった。
6.傷害された糸球体上皮細胞のたどる運命を解析するべく、交配により、NEP25とNephrin-Cre遺伝子を持ち、かつROSA26に関してホモであるトランスジェニックマウスを作製した。
7.NEP25マウスとROSA26トランスジェニックマウスから構成されるキメラマウスを作製し、トキシンを投与した。ROSA26由来細胞にも傷害が認められた。
8.HIV-1遺伝子のうち、vpr、vif、tat、rev、vpu、nefのいずれか1つを発現するトランスジェニックマウスを作製した。vprとnefのトランスジェニックマウスの一部に、糸球体上皮細胞傷害と糸球体硬化症が発症した。
9.Nephrin-Actn4マウスの経時変化を観察した。8-13月で、ほぼすべてが、糸球体硬化症を示した。

研究成果

• [文献書誌] J Zhong, A Fogo, I Ichikawa, T Matsusaka: "Role of Angiotensin II the Development of Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS) in Human Immunodeficiency Virus (HIV)-1 Associated Nephropathy (HIVAN)."J Am Soc Nephrol (abstract). 14. 153A (2003)
• [文献書誌] J Zhong, Y Zuo, J Ma, A Fogo, I Ichikawa, T Matsusaka: "Expression of HIV-1 Genes in Podocytes Alone Can Lead to Glomerulosclerosis."J Am Soc Nephrol (abstract). 14. 153A (2003)
• [文献書誌] T Matsusaka, A Fogo, J Xin, I Ichikawa: "Podocyte Injury Is a Key to the Vicious Cycle of Progressive Glomerular Damage Leading to Renal Failure."J Am Soc Nephrol (abstract). 14. 156A (2003)
• [文献書誌] J Xin, A Fogo, T Matsusaka, I Ichikawa: "Podocyte Injury-Triggered Progressive Glomerular Deterioration Is Attenuated by Inhibition of Type 1 Angiotensin II Receptor (AT1)."J Am Soc Nephrol (abstract). 14. 157A (2003)