球脊髄性筋萎縮症の病態に基づいた治療研究

2004 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 15209031
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 祖父江 元 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (20148315)
• 研究分担者: 道勇 学 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (90293703) ; 犬飼 晃 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (30314016)
• 研究期間 (年度): 2003 – 2004
• キーワード: 神経変性 / 運動ニューロン / ポリグルタミン / アンドロゲン受容体 / ヒストン / 熱ショックタンパク質 / geranylgeranylaceone

研究概要

球脊髄性筋萎縮症(SBMA)は成人男性に発症する遺伝性運動ニューロン疾患であり、アンドロゲン受容体(AR)遺伝子のCAGリピートの異常延長を原因とする。SBMA患者脊髄の病理学的解析では変異ARの核内びまん性集積の程度がCAGのリピート数に相関していることが明らかとなり、神経変性への深い関与が示唆された。97CAGを有する全長ヒトARを導入したトランスジェニックマウスでは、神経症状が雌に比べ雄において重篤で、雄Tgに去勢あるいはLHRHアナログの投与を行ったところ血清テストステロン濃度の低下に伴い変異ARの核内移行が抑制され、運動障害および病理所見は著しく改善した。SBMA患者に対するLHRHアナログの二重盲験臨床試験が進行中である。
分子シャペロンである熱ショックタンパク質(HSP)の高発現マウスとSBMAモデルマウスを交配すると、Hsp70高発現により変異ARの核内蓄積が抑制され、運動機能や寿命などの表現型も改善した。Hsp70は変異ARの凝集を抑制するとともにその分解を促進した。Hsp70の発現誘導作用を有するgeranylgeranylaceoneの培養細胞モデルへの投与によっても変異ARの核内集積抑制がみられ、細胞死が抑制された。SBMAマウスにおいても、GGAの経口投与によって変異ARの集積が抑制され、神経細胞障害が軽減された。
ヒストン脱アセチル化阻害剤である酪酸ナトリウムの水溶液を経口投与したところ、SBMAモデルマウスにおけるヒストンのアセチル化が改善し、運動機能および病理所見の改善が認められた。しかし、そのtherapeutic windowは極めて狭いことが示された。
以上より、SBMAの病態に基づく分子標的治療として、変異ARの核内集積の抑制、分解促進、転写機能の改善が有望な戦略となると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Gene expression profile of motor neurons in sporadic amyotrophic lateral sclerosis (2005)
  • 著者名/発表者名: Jiang YM
  • 雑誌名: Ann Neurol 57 ページ: 236-251
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Widespread nuclear and cytoplasmic accumulation of mutant androgen receptor in SBMA patients (2005)
  • 著者名/発表者名: Adachi H
  • 雑誌名: Brain 128 ページ: 659-670
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Gene expression profile of motor neurons in sporadic amyotrophic lateral sclerosis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Jiang YM, Yamamoto M, Kobayashi Y, Yoshihara T, Liang Y, Terao S, Takeuchi H, Ishigaki S, Katsuno M, Adachi H, Niwa J, Tanaka F, Doyu M, Yoshida M, Hashizume Y, Sobue G
  • 雑誌名: Ann Neurol 57 ページ: 236-251
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Widespread nuclear and cytoplasmic accumulation of mutant androgen receptor in SBMA patients. (2005)
  • 著者名/発表者名: Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, Sang C, Nakagomi Y, Kobayashi Y, Tanaka F, Doyu M, Inukai A, Yoshida M, Hashizume Y, Sobue G
  • 雑誌名: Brain 128 ページ: 659-670
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Multiple regional 1H-MR spectroscopy in multiple system atrophy : NAA/Cr reduction in pontine base as a valuable diagnostic marker (2004)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 75 ページ: 103-109
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Sweet relief for Huntington disease (2004)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M
  • 雑誌名: Nature Med 10 ページ: 123-124
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Field strengths and sequences influence putaminal MRI findings in multiple system atrophy (2004)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H
  • 雑誌名: Neurology 62 ページ: 671
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Polyglutamine diminishes VEGF : Passage to motor neuron death? (2004)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M
  • 雑誌名: Neuron 41 ページ: 677-679
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Dorfin prevents cell death by reducing mitochondrial localiaing mutant superoxide dismutase 1 in a neuronal cell model of familial amyotrophic lateral sclerosis (2004)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi H
  • 雑誌名: J Neurochem 89 ページ: 64-72
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The effects of levodopa on apraxia of lid opening : A case report (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamada S
  • 雑誌名: Neurology 62 ページ: 830-831
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Sodium butyrate ameliorates phenotypic expression in a transgenic mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy (2004)
  • 著者名/発表者名: Minamiyama M
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 13 ページ: 1183-1192
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Spinal and bulbar muscular atrophy : ligand-dependent pathogenesis and therapeutic perspectives (2004)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M
  • 雑誌名: J Mol Med 82 ページ: 298-307
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Pathology of early- vs late-onset TTR Met30 familial amyloid polyneuropathy (2004)
  • 著者名/発表者名: Koike H
  • 雑誌名: Neurology 63 ページ: 129-138
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Wide range of lineages of cells expressing nerve growth factor mRNA in the nerve lesions of patients with vasculitic neuropathy : An implication of endoneurial macrophage fornerve regeneration (2004)
  • 著者名/発表者名: Mitsuma N
  • 雑誌名: Neuroscience 129 ページ: 109-117
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Physical and functional interaction between Dorfin and Valosin-containing protein that are colocalized in ubiquitylated inclusions in neurodegenerative disorders (2004)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki S
  • 雑誌名: J Biol Chem 279 ページ: 51376-51385
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Retinoic-acid-concentration-dependent acquisition of neural cell identity during in vitro defferentiation of mouse embryonic stem cells (2004)
  • 著者名/発表者名: Okada Y
  • 雑誌名: Dev Biol 275 ページ: 124-142
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Multiple regional 1H-MR spectroscopy in multiple system atrophy : NAA/Cr reduction in pontine base as a valuable diagnostic marker. (2004)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Fukatsu H, Katsuno M, Sugiura M, Hamada K, Okada Y, Hirayama M, Ishigkai T, Sobue G
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 75 ページ: 103-109
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Sweet relief for Huntington disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Adachi H, Sobue G
  • 雑誌名: Nature Med 10 ページ: 123-124
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Field strengths and sequences influence putaminal MRI findings in multiple system atrophy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Fukatsu H, Hisikawa N, Hashizume Y, Sobue G
  • 雑誌名: Neurology 62 ページ: 671
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Polyglutamine diminishes VEGF : Passage to motor neuron death? (2004)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Sobue G
  • 雑誌名: Neuron 41 ページ: 677-679
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Dorfin prevents cell death by reducing mitochondrial localising mutant superoxide dismutase 1 in a neuronal cell model of familial amyotrophic lateral sclerosis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi H, Niwa J, Hishikawa N, Ishigaki S, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: J Neurochem 89 ページ: 64-72
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The effects of levodopa on apraxia of lid opening : A case report. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Matsuo K, Hirayama M, Sobue G
  • 雑誌名: Neurology 62 ページ: 830-831
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Sodium butyrate ameliorates phenotypic expression in a transgenic mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Minamiyama M, Katsuno M, Adachi H, Waza M, Sang C, Kobayashi Y, Tanaka F, Doyu M, Inukai A, Sobue G
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 13 ページ: 1183-1192
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Spinal and bulbar muscular atrophy : ligand-dependent pathogenesis and therapeutic perspectives. (2004)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Sobue G
  • 雑誌名: J Mol Med 82 ページ: 298-307
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pathology of early-vs late-onset TTR Met30 familial amyloid polyneuropathy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Koike H, Misu K, Sugiura M, Iijima M, Mori K, Yamamoto M, Hattori N, Mukai E, Ando Y, Dceda S, Sobue G
  • 雑誌名: Neurology 63 ページ: 129-138
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Wide range of lineages of cells expressing nerve growth factor mRNA in the nerve lesions of patients with vasculitic neuropathy : An implication of endoneurial macrophage for nerve regeneration. (2004)
  • 著者名/発表者名: Mitsuma N, Yamamoto M, Iijima M, Hattori N, Ito Y, Tanaka F, Sobue G
  • 雑誌名: Neuroscience 129 ページ: 109-117
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Physical and functional interaction between Dorfin and Valosin-containing protein that are colocalized in ubiquitylated inclusions in neurodegenerative disorders. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki S, Hishikawa N, Niwa J, Iemura S, Natsume T, Hori S, Kakizuka A, Tanaka K, Sobue G
  • 雑誌名: J Biol Chem 279 ページ: 51376-51385
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Retinoic-acid-concentration-dependent acquisition of neural cell identity during in vitro differentiation of mouse embryonic stem cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Okada Y, Shimazaki T, Sobue G, Okano H
  • 雑誌名: Dev Biol 275 ページ: 124-142
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Demyelinating and axonal features of Charcot-Marie-Tooth disease with mutations of myelin-related proteins (PMP22,MPZ and Cx32) (2003)
  • 著者名/発表者名: Hattori N
  • 雑誌名: Brain 126(1) ページ: 134-151
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Clinical and neuropathological correlates of Lewy body disease (2003)
  • 著者名/発表者名: Hishikawa N
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 105 ページ: 341-350
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Onset age and severity impairment are associated with reduction of myocardial ^<123>I-MIBG uptake in Parkinson's disease (2003)
  • 著者名/発表者名: Hamada K
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 74(4) ページ: 423-426
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Heat shock protein 70 chaperene overexpression ameliorates phenotypes of the spinal and bulbar muscular atrophy transgenic mouse model by reducing nuclear-localized mutant androgen receptor protein (2003)
  • 著者名/発表者名: Adachi H
  • 雑誌名: J Neurosci 23(6) ページ: 2203-2211
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Sequential constriction of upper airway and vocal cords in sleep apnoea of multiple system atrophy : low field magnetic resonance fluoroscopic study (2003)
  • 著者名/発表者名: Hirayama M
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry, 74(5) ページ: 642-645
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Occipital hypoperfusion in Parkinson's disease without dementia : correlation to impaired cortical visual processing (2003)
  • 著者名/発表者名: Abe Y
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 74(4) ページ: 419-422
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Alcoholic neuropathy is clinicopathologically distinct from thiamine-deficiencyneuropathy (2003)
  • 著者名/発表者名: Koike H
  • 雑誌名: Ann Neurol 54 ページ: 19-29
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Leuprorelin rescue polyglutamine-dependent phenotypes in a transgenic mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy (2003)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M
  • 雑誌名: Nature Medicine 9(6) ページ: 768-773
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Dorfin localizes to the ubiquitilated inclusions in Parkinson's disease, dementia with Lewy bodies, multiple system atrophy, and amyotrophic lateral sclerosis (2003)
  • 著者名/発表者名: Hishikawa N
  • 雑誌名: Am J Pathol 163(2) ページ: 609-619
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] α-Synuclein-positive structures in associations with diffuse neuro fibrillar tangles with calcification (2003)
  • 著者名/発表者名: Hishikawa N
  • 雑誌名: Neuropathol Appl Neurobiology 29 ページ: 280-287
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Hsp 105 a suppresses the aggregation of truncated androgen receptor with expanded CAG repeats and cell toxicity (2003)
  • 著者名/発表者名: Ishihara K
  • 雑誌名: J Biol Chem 278(27) ページ: 25143-25150
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Dorfin localizes to Lewy bodies and ubiquitylates synphilin-1 (2003)
  • 著者名/発表者名: Ito T
  • 雑誌名: J Biol Chem 278(31) ページ: 29106-29114
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Caspase-1 and -3 are differentially upregulated in motor neurons and glial cells in mutant SOD1 transgenic mouse spinal cord : a study usign laser microdissection and real time RT-PCR, (2003)
  • 著者名/発表者名: Ando Y
  • 雑誌名: Neurochem Res 28 ページ: 839-846
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Transgenic mouse models of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA) (2003)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M
  • 雑誌名: Cytogenet Genome Res 100 ページ: 243-251
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Nerve excitability properties in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A (2003)
  • 著者名/発表者名: Nodera H
  • 雑誌名: Brain 127 ページ: 203-211
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Demyelinating and axonal features of Charcot-Marie-Tooth disease with mutations of myelin-related proteins (PMP22,MPZ and Cx32) : a clinicopathological study of 205 Japanese patients. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hattori N, Yamamoto M, Yoshihara T, Koike H, Nakagawa N, Yoshikawa H, Ohnishi A, Hayasaka K, Onodera O, Baba M, Yasuda H, Saito T, Nakashima K, Kira J, Kaji R, Oka N, Sobue G, the Study Group for Hereditary Neuropathy in Japan
  • 雑誌名: Brain 126 ページ: 134-151
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Clinical and neuropathological correlates of Lewy body disease. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hishikawa N, Hashizume Y, Yoshida M, Sobue G
  • 雑誌名: Acta Neuropathol 105 ページ: 341-350
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Onset age and severity impairment are associated with reduction of myocardial ^<123>I-MIBG uptake in Parkinson's disease. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hamada K, Hirayama M, Watanabe H, Kobayashi R, Ito H, Ieda T, Koike Y, Sobue G
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 74(4) ページ: 423-426
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Heat shock protein 70 chaperone overexpression ameliorates phenotypes of the spinal and bulbar muscular atrophy transgenic mouse model by reducing nuclear-localized mutant androgen receptor protein. (2003)
  • 著者名/発表者名: Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, Sang C, Pagoulatous G, Angelidis C, Kusakabe M, Yoshiki A, Kobayashi Y, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: J Neurosci 23(6) ページ: 2203-2211
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Sequential constriction of upper airway and vocal cords in sleep apnoea of multiple system atrophy : low field magnetic resonance fluoroscopic study. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hirayama M, Fukatsu H, Watanabe H, Koike Y, Noda A, Ito H, Kobayashi R, Sobue G
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 74(5) ページ: 642-645
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Occipital hypoperfusion in Parkinson's disease without dementia : correlation to impaired cortical visual processing. (2003)
  • 著者名/発表者名: Abe Y, Kachi T, Arahata Y, Yamada T, Washimi Y, Iwai K, Ito K, Yanagisawa N, Sobue G
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 74(4) ページ: 419-422
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Alcoholic neuropathy is clinicopathologically distinct from thiamine-deficiency neuropathy. (2003)
  • 著者名/発表者名: Koike H, Iijima M, Sugiura M, Mori K, Hattori N, Ito H, Hirayama M, Sobue G
  • 雑誌名: Ann Neurol 54 ページ: 19-29
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Leuprorelin rescue polyglutamine-dependent phenotypes in a transgenic mouse model of spinal and bulbar muscular atrophy. (2003)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Adachi H, Doyu M, Minamiyama M, Sang C, Kobayashi Y, Inukai A, Sobue G
  • 雑誌名: Nature Medicine 9(6) ページ: 768-773
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Dorfin localizes to the ubiquitilated inclusions in Parkinson's disease, dementia with Lewy bodies, multiple system atrophy, and amyotrophic lateral sclerosis. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hishikawa N, Niwa J, Doyu M, Ito T, Ishigaki S, Hashizume Y, Sobue G
  • 雑誌名: Am J Pathol 163(2) ページ: 609-619
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] α-Synuclein-positive structures in associations with diffuse neurofibrillary tangles with calcification. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hishikawa N, Hashizume Y, Ujihara N, Okada Y, Yoshida M, Sobue G
  • 雑誌名: Neuropathol Appl Neurobiology 29 ページ: 280-287
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Hsp 105 a suppresses the aggregation of truncated androgen receptor with expanded CAG repeats and cell toxicity. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ishihara K, Yamagishi N, Saito Y, Adachi H, Kobayashi Y, Sobue G, Otsuka K, Hatayama T
  • 雑誌名: J Biol Chem 278(27) ページ: 25143-25150
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Dorfin localizes to Lewy bodies and ubiquitylates synphilin-1. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ito T, Niwa J, Hishikawa N, Ishigaki S, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: J Biol Chem 278(31) ページ: 29106-29114
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Caspase-1 and -3 are differentially upregulated in motor neurons and glial cells in mutant SOD1 transgenic mouse spinal cord : a study usign laser microdissection and real time RT-PCR. (2003)
  • 著者名/発表者名: Ando Y, Liang Y, Ishigaki S, Niwa J, Jiang Y, Kobayashi Y, Yamamoto M, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: Neurochem Res 28 ページ: 839-846
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Transgenic mouse models of spinal and bulbar muscular atrophy(SBMA). (2003)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Adachi H, Inukai A, Sobue G
  • 雑誌名: Cytogenet Genome Res 100 ページ: 243-251
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Nerve excitability properties in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A. (2003)
  • 著者名/発表者名: Nodera H, Bostock H, Kuwabara S, Sakamoto T, Asanuma K, Jia-Ying S, Ogawara K, Hattori N, Hirayama M, Sobue G, Kaji R
  • 雑誌名: Brain 127 ページ: 203-211
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [産業財産権] 抗グルタミン病剤: (2004)
  • 発明者名: 祖父江 元
  • 権利者名: 祖父江 元
  • 産業財産権番号: 特願(2004-246980)
  • 出願年月日: 2004-08-26
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より